Cabozantinib gecombineerd met PD-1- en CTLA-4-remming bij gemetastaseerd wekedelensarcoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd metastatisch of inoperabel wekedelensarcoom.
• Meetbare ziekte gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 10 mm met CT-scan, als ≥ 20 mm met thoraxfoto, of ≥ 10 mm met schuifmaten bij klinisch onderzoek.
• Ongevoelig voor ten minste één en niet meer dan twee therapielijnen, met progressie op de laatste therapielijn. Neoadjuvante of adjuvante therapie die meer dan een jaar eerder is voltooid, telt niet mee voor deze twee therapielijnen. Personen met alveolair sarcoom van de zachte delen kunnen zich inschrijven zonder refractair te zijn voor ten minste één regel chemotherapie. Alle ongepaste therapieën (dwz hormonale therapieën) moeten met de PI worden besproken om te bepalen of ze moeten worden meegeteld voor de twee therapielijnen.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mm3 zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
  • Aantal witte bloedcellen ≥ 2.000/mm3
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 zonder transfusie
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert, ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN met gedocumenteerde botmetastasen
  • Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl.
  • Serumcreatinine ≤ 1,5x IULN of berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min volgens MDRD
  • Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR of PTT < 1,3 x IULN (binnen 7 dagen voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, als er geen antistollingstherapie wordt gegeven)
• Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) ≤ 500 ms (via ECG binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling).
• Laesie vatbaar voor biopsie voor beoordeling van PD-L1-expressie als er geen archiefweefsel beschikbaar is
• Herstel tot baseline of ≤ graad 1 van toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant zijn en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
• De effecten van cabozantinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling . Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Bekwaamheid tot begrip en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Door translocatie aangedreven sarcoom behalve ASPS
• Eerdere behandeling met cabozantinib of een PD-1-remmer (bijv. cemiplimab, nivolumab, pembrolizumab), PD-L1-remmer (bijv. atezolizumab, avelumab, durvalumab) of CTLA-4-remmer (bijv. ipilimumab).
• Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, met uitzondering van maligniteiten waarvoor alle behandelingen ten minste 2 jaar vóór registratie zijn voltooid en de patiënt geen tekenen van ziekte heeft. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid die alleen met lokale resectie werden behandeld of carcinoom in situ van de cervix, of andere tumoren die met de onderzoeksleider zijn besproken.
• Ontvangt momenteel andere onderzoeksagenten.
• Bekende hersenmetastasen. Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak een progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren.
• Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  • Profylactisch gebruik van een lage dosis aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en een lage dosis laagmoleculaire heparines (LMWH).
  • Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor.
• Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken, elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.
• Een geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als cabozantinib, nivolumab, ipilimumab of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Onvermogen om tabletten door te slikken.

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.

    • Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

      • Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele PE of DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met anticoagulantia gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  • Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

    • De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang.
    • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.
    • Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis.
  • Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis.
  • Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.
  • Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten.

  • Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

    • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
    • Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
    • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C)
• Elke actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte Opmerking: patiënten met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling nodig hebben, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger mogen zich inschrijven.
• Elke aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na randomisatie Opmerking: geïnhaleerde, intranasale, intra-articulaire of topische steroïden zijn toegestaan. Doseringen van bijniervervangende steroïden > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Voorbijgaand kortdurend gebruik van systemische corticosteroïden voor allergische aandoeningen (bijv. contrastallergie) mag ook.
• Actieve infectie die systemische behandeling vereist. Acute of chronische hepatitis B- of C-infectie, bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte, of bekende positieve test voor tuberculose-infectie
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-thoraxscan
• Malabsorptiesyndroom
• Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse
• Geschiedenis van solide orgaan- of allogene stamceltransplantatie.
• Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale verwijdering of biopsie van hersenmetastasen) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met klinisch relevante aanhoudende complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking.
• Zwanger en/of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 15 dagen na deelname aan het onderzoek een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen die in de afgelopen 12 maanden enig teken van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan). Vrouwen die al 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen.
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie.