卡博替尼联合 PD-1 和 CTLA-4 抑制转移性软组织肉瘤

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的软组织肉瘤。
• 可测量疾病定义为至少在一个维度（要记录的最长直径）上可以准确测量的病变，CT 扫描 ≥ 10 mm，胸部 X 光 ≥ 20 mm，或临床检查用卡尺 ≥ 10 mm。
• 对至少一种且不超过两种疗法难以治愈，并且在最后一种疗法中进展。 超过一年前完成的新辅助或辅助治疗不计入这两条线的治疗。 患有肺泡软部肉瘤的个体可能不会对至少一种化疗产生耐药性。 应与 PI 讨论任何不适当的疗法（即激素疗法）以确定它们是否计入两条线疗法。
• 至少 18 岁。
• ECOG 体能状态 ≤ 1

• 正常的骨髓和器官功能定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mm3，无粒细胞集落刺激因子支持
  • 白细胞计数≥2,000/mm3
  • 血小板 ≥ 100,000/mm3 未输血
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • 总胆红素≤ 1.5 x IULN（对于患有吉尔伯特病的受试者，≤ 3.0 x IULN）
  • AST(SGOT)、ALT(SGPT) 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3.0 x IULN； ALP ≤ 5.0 x IULN 并有骨转移记录
  • 血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dl。
  • 血清肌酐 ≤ 1.5x IULN 或通过 MDRD 计算的肌酐清除率 ≥ 40 mL/min
  • 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)
  • PT/INR 或 PTT < 1.3 x IULN（研究治疗首次给药前 7 天内，如果未接受任何抗凝治疗）
• 通过 Fridericia 公式计算的校正 QT 间期 (QTcF) ≤ 500 ms（在研究治疗药物首次给药前 14 天内通过心电图）。
• 如果没有可用的存档组织，可以对病变进行活检以评估 PD-L1 表达
• 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复到基线或≤ 1 级，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定。
• 卡博替尼对发育中的人类胎儿的影响是未知的。 因此，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前、研究参与期间以及最后一次研究治疗后的 5 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法、节育） . 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她必须立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究之前、研究期间以及最后一次研究治疗剂量后至少 7 个月内使用充分的避孕措施。
• 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意文件（或合法授权代表的文件，如果适用）。

排除标准：

• 易位驱动的肉瘤，ASPS 除外
• 既往接受过卡博替尼或 PD-1 抑制剂（例如，cemiplimab、nivolumab、pembrolizumab）、PD-L1 抑制剂（例如，atezolizumab、avelumab、durvalumab）或 CTLA-4 抑制剂（例如，ipilimumab）的治疗。
• 除了在注册前至少 2 年完成所有治疗且患者没有疾病证据的恶性肿瘤外，还有其他恶性肿瘤的病史。 例外情况包括仅通过局部切除术治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌，或与研究 PI 讨论过的其他肿瘤。
• 目前正在接受任何其他调查代理人。
• 已知脑转移。 已知脑转移的患者必须被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
• 在研究治疗首次给药前 2 周内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）。
• 在研究治疗的首次给药前 4 周内接受过任何类型的细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗（包括研究性治疗）。

• 与香豆素类药物（例如华法林）、直接凝血酶抑制剂（例如达比加群）、直接因子 Xa 抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。 允许使用的抗凝剂如下：

  • 预防性使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据当地适用指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)。
  • 治疗剂量的 LMWH 或直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班抗凝剂用于没有已知脑转移的受试者，这些受试者在接受首次研究治疗之前接受稳定剂量的抗凝剂治疗至少 1 周，并且没有临床显着的出血性并发症抗凝方案或肿瘤。
• 2 周内接受过骨转移的放射治疗，研究治疗首次给药前 4 周内接受过任何其他放射治疗。 在研究治疗首次给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合条件。
• 归因于与卡博替尼、纳武单抗、易普利姆玛或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 无法吞咽药片。

• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病：

    • 充血性心力衰竭纽约心脏协会 3 级或 4 级，不稳定型心绞痛，严重的心律失常。
    • 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mm Hg 收缩压或 > 90 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗。

    • 研究治疗药物首次给药前 6 个月内发生中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。

      • 如果受试者稳定、无症状并且在研究治疗的首次给药前接受抗凝治疗至少 1 周，则允许受试者在 6 个月内诊断为偶发性、亚段 PE 或 DVT。

  • 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

    • 受试者有肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性阻塞的证据，或胃出口梗阻。
    • 首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。
    • 注意：第一次给药前必须确认腹腔内脓肿完全愈合。
  • 首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（如肺出血）。
  • 空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现。
  • 病变侵犯或包裹任何主要血管。

  • 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病。

    • 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。
    • 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症。
    • 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）
• 任何活动的、已知的或怀疑的自身免疫性疾病 注：患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代治疗的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）的受试者，或在没有治疗的情况下预计不会复发的病症允许外部触发器注册。
• 任何需要在随机分组后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症 注意：允许吸入、鼻内、关节内或局部类固醇。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg 每天泼尼松当量。 短暂短期使用全身性皮质类固醇治疗过敏性疾病（例如 造影剂过敏）也是允许的。
• 需要全身治疗的活动性感染。 急性或慢性乙型或丙型肝炎感染、已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关疾病，或已知的结核感染检测呈阳性
• 特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物性肺炎病史，或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据
• 吸收不良综合征
• 血液透析或腹膜透析的要求
• 实体器官或同种异体干细胞移植史。
• 大手术（例如 研究治疗药物首次给药前 2 周内进行腹腔镜肾切除术、胃肠道手术切除或脑转移活检）。 在研究治疗药物首次给药前 10 天内进行过小手术。 在研究治疗的第一剂给药之前，受试者的大手术或小手术伤口必须完全愈合。 因先前手术而出现临床相关持续并发症的患者不符合条件。
• 怀孕和/或哺乳。 有生育能力的女性必须在进入研究后 15 天内进行阴性妊娠试验。 有生育能力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性（即在过去 12 个月内有任何月经迹象的女性，先前进行过子宫切除术的女性除外）。 然而，如果闭经可能是由于之前的化疗、抗雌激素、低体重、卵巢抑制或其他原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力
• 在随机分组前 30 天内接种减毒活疫苗。