Cabozantinib combinato con l'inibizione di PD-1 e CTLA-4 nel sarcoma metastatico dei tessuti molli

Criterio di inclusione:

• Sarcoma dei tessuti molli metastatico o non resecabile confermato istologicamente o citologicamente.
• Malattia misurabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 10 mm con TAC, come ≥ 20 mm mediante radiografia del torace o ≥ 10 mm con calibri mediante esame clinico.
• Refrattaria ad almeno una e non più di due linee di terapia, con progressione sull'ultima linea di terapia. La terapia neoadiuvante o adiuvante completata più di un anno prima non conta per queste due linee di terapia. Gli individui con sarcoma alveolare delle parti molli possono iscriversi senza essere refrattari ad almeno una linea di chemioterapia. Eventuali terapie inappropriate (ad es. terapie ormonali) devono essere discusse con il PI per determinare se devono essere conteggiate per le due linee di terapia.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 1

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3 senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
  • Conta dei globuli bianchi ≥ 2.000/mm3
  • Piastrine ≥ 100.000/mm3 senza trasfusione
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN (per soggetti con malattia di Gilbert, ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN con metastasi ossee documentate
  • Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl.
  • Creatinina sierica ≤ 1,5x IULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 40 mL/min mediante MDRD
  • Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR o PTT < 1,3 x IULN (entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, se non si riceve alcuna terapia anticoagulante)
• Intervallo QT corretto calcolato mediante la formula di Fridericia (QTcF) ≤ 500 ms (mediante ECG entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio).
• Lesione suscettibile di biopsia per la valutazione dell'espressione di PD-L1 se non è disponibile tessuto d'archivio
• Recupero al basale o ≤ grado 1 da tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
• Gli effetti di cabozantinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio . Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata dello studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

Criteri di esclusione:

• Sarcoma guidato da traslocazione ad eccezione di ASPS
• Precedente trattamento con cabozantinib o un inibitore del PD-1 (p. es., cemiplimab, nivolumab, pembrolizumab), un inibitore del PD-L1 (p. es., atezolizumab, avelumab, durvalumab) o un inibitore del CTLA-4 (p. es., ipilimumab).
• Una storia di altri tumori maligni ad eccezione dei tumori maligni per i quali tutto il trattamento è stato completato almeno 2 anni prima della registrazione e il paziente non ha evidenza di malattia. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle che sono stati trattati solo con resezione locale o il carcinoma in situ della cervice o altri tumori discussi con lo studio PI.
• Attualmente riceve altri agenti investigativi.
• Metastasi cerebrali note. I pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altro tipo sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore.
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a cabozantinib, nivolumab, ipilimumab o altri agenti utilizzati nello studio.
• Incapacità di deglutire le compresse.

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
    • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.

    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

      • I soggetti con diagnosi di EP incidentale, subsegmentale o TVP entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con anticoagulanti per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.

  • Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.
    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose.
    • Nota: la guarigione completa di un ascesso intraddominale deve essere confermata prima della prima dose.
  • Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi di > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (p. es., emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose.
  • Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.
  • Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni.

  • Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

    • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
    • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
    • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C)
• Qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta Nota: soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno sono autorizzati a registrarsi.
• Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione Nota: sono consentiti steroidi per via inalatoria, intranasale, intra-articolare o topica. Dosi di steroidi sostitutivi surrenali > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentite in assenza di malattia autoimmune attiva. Uso transitorio a breve termine di corticosteroidi sistemici per condizioni allergiche (ad es. è consentita anche l'allergia al contrasto).
• Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico. Infezione acuta o cronica da epatite B o C, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o test positivo noto per l'infezione da tubercolosi
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace
• Sindrome da malassorbimento
• Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale
• Storia di trapianto di organi solidi o di cellule staminali allogeniche.
• Chirurgia maggiore (es. nefrectomia laparoscopica, rimozione chirurgica gastrointestinale o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti devono avere una completa guarigione della ferita da chirurgia maggiore o minore prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 15 giorni dall'ingresso nello studio. Le donne in età fertile sono definite come donne in premenopausa in grado di rimanere incinta (cioè, donne che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno subito un'isterectomia precedente). Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della randomizzazione.