Cabozantinib associé à l'inhibition de PD-1 et CTLA-4 dans le sarcome métastatique des tissus mous

Critère d'intégration:

• Sarcome des tissus mous métastatique ou non résécable confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Maladie mesurable définie comme des lésions qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie, comme ≥ 20 mm par radiographie pulmonaire ou ≥ 10 mm avec des compas par examen clinique.
• Réfractaire à au moins une et pas plus de deux lignes de traitement, avec progression sur la dernière ligne de traitement. Le traitement néoadjuvant ou adjuvant terminé plus d'un an auparavant ne compte pas pour ces deux lignes de traitement. Les personnes atteintes d'un sarcome alvéolaire des parties molles peuvent s'inscrire sans être réfractaires à au moins une ligne de chimiothérapie. Tout traitement inapproprié (c'est-à-dire les traitements hormonaux) doit être discuté avec l'IP afin de déterminer s'il doit être pris en compte dans les deux lignes de traitement.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1

• Fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3 sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
  • Nombre de globules blancs ≥ 2 000/mm3
  • Plaquettes ≥ 100 000/mm3 sans transfusion
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert, ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3,0 x IULN ; ALP ≤ 5,0 x IULN avec métastases osseuses documentées
  • Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl.
  • Créatinine sérique ≤ 1,5x IULN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min par MDRD
  • Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR ou PTT < 1,3 x IULN (dans les 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude, en l'absence de traitement anticoagulant)
• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) ≤ 500 ms (par ECG dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude).
• Lésion pouvant faire l'objet d'une biopsie pour l'évaluation de l'expression de PD-L1 si aucun tissu d'archive n'est disponible
• Récupérer au niveau de référence ou ≤ grade 1 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
• Les effets du cabozantinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière, abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. . Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant).

Critère d'exclusion:

• Sarcome induit par la translocation sauf ASPS
• Traitement antérieur par cabozantinib ou un inhibiteur de PD-1 (par exemple, cemiplimab, nivolumab, pembrolizumab), un inhibiteur de PD-L1 (par exemple, atezolizumab, avelumab, durvalumab) ou un inhibiteur de CTLA-4 (par exemple, ipilimumab).
• Antécédents d'autres tumeurs malignes à l'exception des tumeurs malignes pour lesquelles tous les traitements ont été terminés au moins 2 ans avant l'inscription et le patient ne présente aucun signe de maladie. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau qui a été traité par résection locale uniquement ou le carcinome in situ du col de l'utérus, ou d'autres tumeurs discutées avec l'IP de l'étude.
• Reçoit actuellement tout autre agent expérimental.
• Métastases cérébrales connues. Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Réception de tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimental) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.

• Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. ex. warfarine), des inhibiteurs directs de la thrombine (p. ex. dabigatran), un inhibiteur direct du facteur Xa betrixaban ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex. clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardio-protection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
  • Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou la tumeur.
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au cabozantinib, au nivolumab, à l'ipilimumab ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Incapacité à avaler des comprimés.

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.

    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

      • Les sujets ayant reçu un diagnostic d'EP ou de TVP sous-segmentaire accidentelle dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités par anticoagulation pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude.

  • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

    • Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique.
    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose.
    • Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose.
  • Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose.
  • Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.
  • Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins.

  • Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

    • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
    • Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.
    • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C)
• Toute maladie auto-immune active, connue ou suspectée d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• Toute affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la randomisation Remarque : les stéroïdes inhalés, intranasaux, intra-articulaires ou topiques sont autorisés. Des doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisées en l'absence de maladie auto-immune active. Utilisation transitoire à court terme de corticostéroïdes systémiques pour des affections allergiques (par ex. allergie au contraste) est également autorisée.
• Infection active nécessitant un traitement systémique. Infection aiguë ou chronique par l'hépatite B ou C, maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), ou test positif connu pour l'infection à la tuberculose
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique
• Syndrome de malabsorption
• Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale
• Antécédents de greffe d'organe solide ou de cellules souches allogéniques.
• Chirurgie majeure (par ex. néphrectomie laparoscopique, ablation chirurgicale gastro-intestinale ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgies mineures dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les patients présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles.
• Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 15 jours suivant l'entrée à l'étude. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c'est-à-dire des femmes qui ont eu des signes de menstruation au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui ont déjà subi une hystérectomie). Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la randomisation.