Кабозантиниб в сочетании с ингибированием PD-1 и CTLA-4 при метастатической саркоме мягких тканей

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная метастатическая или нерезектабельная саркома мягких тканей.
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражения, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), как ≥ 10 мм при КТ, ≥ 20 мм при рентгенографии грудной клетки или ≥ 10 мм при помощи штангенциркуля при клиническом осмотре.
• Рефрактерность по крайней мере к одной и не более чем к двум линиям терапии с прогрессированием на последней линии терапии. Неоадъювантная или адъювантная терапия, завершенная более чем за год до этого, не засчитывается в эти две линии терапии. Лица с альвеолярной саркомой мягких тканей могут быть включены в исследование без рефрактерности по крайней мере к одной линии химиотерапии. Любое несоответствующее лечение (т.е. гормональное лечение) следует обсудить с ИП, чтобы определить, следует ли его засчитывать в две линии терапии.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 1

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3 без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
  • Количество лейкоцитов ≥ 2000/мм3
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 без переливания
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN (для пациентов с болезнью Жильбера ≤ 3,0 x IULN)
  • АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN с подтвержденными метастазами в костях
  • Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл.
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5x IULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин по MDRD
  • Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль)
  • ПВ/МНО или АЧТВ < 1,3 x IULN (в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, если не проводится антикоагулянтная терапия)
• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) ≤ 500 мс (по ЭКГ в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата).
• Поражение, поддающееся биопсии для оценки экспрессии PD-L1, если нет доступной архивной ткани
• Восстановление до исходного уровня или ≤ степени 1 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Влияние кабозантиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью, воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. . Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до начала исследования, на протяжении всего исследования и в течение не менее 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).

Критерий исключения:

• Транслокационная саркома, за исключением ASPS
• Предшествующее лечение кабозантинибом или ингибитором PD-1 (например, цемиплимаб, ниволумаб, пембролизумаб), ингибитором PD-L1 (например, атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб) или ингибитором CTLA-4 (например, ипилимумаб).
• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований, за исключением злокачественных новообразований, по которым все лечение было завершено не менее чем за 2 года до регистрации и у пациента нет признаков заболевания. Исключения включают базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, которые лечили только локальной резекцией, или рак шейки матки in situ, или другие опухоли, обсуждавшиеся в исследовании PI.
• В настоящее время получает любые другие исследовательские агенты.
• Известные метастазы в головной мозг. Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая исследуемую) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  • Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режим антикоагуляции или опухоль.
• Лучевая терапия при метастазах в кости в течение 2 недель, любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу кабозантинибу, ниволумабу, ипилимумабу или другим агентам, использованным в исследовании.
• Невозможность проглотить таблетки.

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.

    • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

      • Субъекты с диагнозом случайной, субсегментарной ТЭЛА или ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают антикоагулянтную терапию в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата.

  • Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

    • У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка.
    • Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы.
    • Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено перед первой дозой.
  • Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы.
  • Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.
  • Поражения, вторгающиеся или окружающие любые крупные кровеносные сосуды.

  • Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

    • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
    • Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.
    • Печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой (классы B или C по шкале Чайлд-Пью)
• любое активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание; внешнего триггера разрешено регистрироваться.
• Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после рандомизации. Примечание: разрешены ингаляционные, интраназальные, внутрисуставные или местные стероиды. Дозы заместительных стероидов для надпочечников > 10 мг в день в эквиваленте преднизолона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания. Кратковременное применение системных кортикостероидов при аллергических состояниях (например, аллергия на контраст) также допускается.
• Активная инфекция, требующая системного лечения. Острая или хроническая инфекция гепатита В или С, известное заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или известный положительный результат теста на туберкулезную инфекцию
• Наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии, медикаментозного пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки
• Синдром мальабсорбции
• Необходимость гемодиализа или перитонеального диализа
• История трансплантации паренхиматозных органов или аллогенных стволовых клеток.
• Серьезная хирургия (например, лапароскопическая нефрэктомия, хирургическое удаление желудочно-кишечного тракта или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Малые хирургические вмешательства в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Беременные и/или кормящие грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 15 дней после включения в исследование. Женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т. е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструации в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, у кого ранее была гистерэктомия). Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, низкой массой тела, угнетением функции яичников или другими причинами.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до рандомизации.