Cabozantinib kombinert med PD-1 og CTLA-4 hemming i metastatisk bløtvevssarkom

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller ikke-opererbart bløtvevssarkom.
• Målbar sykdom definert som lesjoner som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-skanning, som ≥ 20 mm ved røntgen av thorax, eller ≥ 10 mm med skyvelære ved klinisk undersøkelse.
• Refraktær mot minst én og ikke mer enn to behandlingslinjer, med progresjon på siste behandlingslinje. Neoadjuvant eller adjuvant behandling fullført mer enn ett år tidligere teller ikke med i disse to behandlingslinjene. Personer med alveolar myk del sarkom kan registrere seg uten å være refraktære til minst én linje med kjemoterapi. Eventuelle upassende terapier (dvs. hormonelle terapier) bør diskuteres med PI for å avgjøre om de skal telles mot de to behandlingslinjene.
• Minst 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1

• Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3 uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
  • Antall hvite blodlegemer ≥ 2000/mm3
  • Blodplater ≥ 100 000/mm3 uten transfusjon
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN (for personer med Gilberts sykdom, ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN med dokumenterte benmetastaser
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5x IULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min ved MDRD
  • Urinprotein/kreatinin-rasjon (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR eller PTT < 1,3 x IULN (innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen, hvis du ikke får antikoagulasjonsbehandling)
• Korrigert QT-intervall beregnet ved Fridericia-formelen (QTcF) ≤ 500 ms (ved EKG innen 14 dager før første dose av studiebehandling).
• Lesjon som er mottakelig for biopsi for vurdering av PD-L1-ekspresjon hvis ikke arkivvev er tilgjengelig
• Kom deg til baseline eller ≤ grad 1 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
• Effekten av cabozantinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i 5 måneder etter siste dose av studiebehandlingen . Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, i løpet av studien og i minst 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autorisert representant, hvis aktuelt).

Ekskluderingskriterier:

• Translokasjonsdrevet sarkom bortsett fra ASPS
• Tidligere behandling med cabozantinib eller en PD-1-hemmer (f.eks. cemiplimab, nivolumab, pembrolizumab), PD-L1-hemmer (f.eks. atezolizumab, avelumab, durvalumab) eller CTLA-4-hemmer (f.eks. ipilimumab).
• En historie med annen malignitet med unntak av maligniteter der all behandling ble fullført minst 2 år før registrering og pasienten ikke har tegn på sykdom. Unntak inkluderer basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden som kun ble behandlet med lokal reseksjon eller karsinom in situ i livmorhalsen, eller andre svulster diskutert med studiens PI.
• Mottar for øyeblikket andre undersøkelsesmidler.
• Kjente hjernemetastaser. Pasienter med kjente hjernemetastaser må ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelser) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.

• Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
  • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten.
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cabozantinib, nivolumab, ipilimumab eller andre midler brukt i studien.
• Manglende evne til å svelge tabletter.

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.

    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

      • Personer med diagnosen tilfeldig, subsegmentell PE eller DVT innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med antikoagulasjon i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen.

  • Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.
    • Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose.
    • Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose.
  • Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose.
  • Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.
  • Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer.

  • Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

    • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
    • Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
    • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C)
• Enhver aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom Merk: personer med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun trenger hormonerstatning, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger er tillatt å melde seg på.
• Enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter randomisering. Merk: inhalerte, intranasale, intraartikulære eller topikale steroider er tillatt. Adrenal erstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Forbigående kortvarig bruk av systemiske kortikosteroider for allergiske tilstander (f. kontrastallergi) er også tillatt.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling. Akutt eller kronisk hepatitt B- eller C-infeksjon, kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom, eller kjent positiv test for tuberkuloseinfeksjon
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening CT-skanning av brystet
• Malabsorpsjonssyndrom
• Krav til hemodialyse eller peritonealdialyse
• Historie med fast organ eller allogen stamcelletransplantasjon.
• Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, fjerning av GI-kirurgi eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 10 dager før første dose studiebehandling. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Pasienter med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
• Gravid og/eller ammer. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest innen 15 dager etter studiestart. Kvinner i fertil alder er definert som premenopausale kvinner som er i stand til å bli gravide (dvs. kvinner som har hatt tegn på menstruasjon de siste 12 månedene, med unntak av de som tidligere har hatt hysterektomi). Imidlertid anses kvinner som har vært amenoréiske i 12 eller flere måneder fortsatt å være i fertil alder hvis amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, lav kroppsvekt, eggstokksuppresjon eller andre årsaker
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 30 dager før randomisering.