Kabotsantinibi yhdistettynä PD-1:n ja CTLA-4:n estoon metastaattisessa pehmytkudossarkoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen tai ei-leikkattava pehmytkudossarkooma.
• Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään leesioksi, jotka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdestä ulottuvuudesta (pisin tallennettava halkaisija) ≥ 10 mm TT-skannauksella, ≥ 20 mm rintakehän röntgenkuvauksella tai ≥ 10 mm paksuilla kliinisellä tutkimuksella.
• Kestää vähintään yhtä ja enintään kahta hoitolinjaa, ja etenee viimeisellä hoitolinjalla. Yli vuotta aiemmin suoritettua neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitoa ei lasketa mukaan näihin kahteen hoitolinjaan. Henkilöt, joilla on alveolaarisen pehmeän osan sarkooma, voivat ilmoittautua ilman, että he eivät kestä vähintään yhtä kemoterapiasarjaa. Kaikista sopimattomista hoidoista (eli hormonihoidoista) tulee keskustella PI:n kanssa sen määrittämiseksi, otetaanko ne huomioon kahdessa hoitolinjassa.
• Vähintään 18-vuotias.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1

• Normaali luuytimen ja elinten toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mm3 ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
  • Valkosolujen määrä ≥ 2000/mm3
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3 ilman verensiirtoa
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x IULN (henkilöillä, joilla on Gilbertin tauti, ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) < 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN dokumentoiduilla luumetastaaseilla
  • Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl.
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x IULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min MDRD:n mukaan
  • Virtsan proteiini/kreatiniini-suhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR tai PTT < 1,3 x IULN (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, jos ei saa antikoagulaatiohoitoa)
• Friderician kaavan mukaan laskettu korjattu QT-aika (QTcF) ≤ 500 ms (EKG:llä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta).
• Leesio, josta voidaan tehdä biopsia PD-L1:n ilmentymisen arvioimiseksi, jos arkistokudosta ei ole saatavilla
• Palaudu lähtötasolle tai ≤ asteeseen 1 kaikista aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa.
• Kabotsantinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, abstinenssi) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. . Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka ovat mukana tässä protokollassa, on myös suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimuksen ajan ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (tai laillisesti valtuutetun edustajan asiakirja, jos sellainen on).

Poissulkemiskriteerit:

• Translokaatiosta johtuva sarkooma paitsi ASPS
• Aikaisempi hoito kabotsantinibillä tai PD-1-estäjillä (esim. kemiplimabi, nivolumabi, pembrolitsumabi), PD-L1-estäjillä (esim. atetsolitsumabi, avelumabi, durvalumabi) tai CTLA-4-estäjillä (esim. ipilimumabi).
• Anamneesissa muita pahanlaatuisia kasvaimia lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden hoito on saatu päätökseen vähintään 2 vuotta ennen rekisteröintiä ja potilaalla ei ole merkkejä sairaudesta. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolu- tai okasolusyöpä, jota hoidettiin vain paikallisella resektiolla, tai kohdunkaulan karsinooma in situ tai muut kasvaimet, joista keskusteltiin tutkimuksen PI:n kanssa.
• Vastaanottaa tällä hetkellä muita tutkittavia tekijöitä.
• Tunnetut aivometastaasit. Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja, on suljettava pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin vastaanotto (mukaan lukien tutkimuskinaasi-inhibiittori) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Kaiken tyyppisen sytotoksisen, biologisen tai muun systeemisen syövän vastaisen hoidon (mukaan lukien tutkimus) vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

• Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), Xa-tekijän suoran estäjän betrixabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienen molekyylipainon hepariinin (LMWH) käyttö.
  • LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla potilailla, joilla ei ole tiedossa aivoetäpesäkkeitä ja jotka saavat vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain.
• Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä, mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin kabotsantinibi, nivolumabi, ipilimumabi tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Kyvyttömyys niellä tabletteja.

• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.
    • Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta.

    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

      • Koehenkilöt, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen PE tai DVT 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos ne ovat stabiileja, oireettomia ja niitä on hoidettu antikoagulaatiolla vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

  • Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

    • Potilaalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavataudista, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliitista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeen tulehduksesta, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos.
    • Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
    • Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen ensimmäistä annosta.
  • Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
  • Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus.
  • Vauriot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät niitä.

  • Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.

    • Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma.
    • Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.
    • Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C)
• Mikä tahansa aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus Huomautus: henkilöt, joilla on tyypin I diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman poissaoloa ulkoisen liipaisimen rekisteröinti.
• Kaikki sairaudet, jotka vaativat systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäinen prednisonia ekvivalentti) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa satunnaistamisesta. Huomautus: inhaloitavat, nenänsisäiset, nivelensisäiset tai paikalliset steroidit ovat sallittuja. Lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä sallitaan aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa. Systeemisten kortikosteroidien ohimenevä lyhytaikainen käyttö allergisiin tiloihin (esim. kontrastiallergia) on myös sallittu.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. Akuutti tai krooninen hepatiitti B tai C -infektio, tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikatooireyhtymä (AIDS) tai tunnettu positiivinen tuberkuloosi-infektiotesti
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksessa
• Imeytymishäiriö
• Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin tarve
• Kiinteän elimen tai allogeenisen kantasolusiirron historia.
• Iso leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, mahalaukun leikkauksen poisto tai aivometastaasin biopsia) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pienet leikkaukset 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole tukikelpoisia.
• Raskaana oleva ja/tai imettävä. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 15 päivän kuluessa tutkimukseen saapumisesta. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään premenopausaalisilla naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi (eli naiset, joilla on ollut mitään merkkejä kuukautisista viimeisten 12 kuukauden aikana, lukuun ottamatta niitä, joille on aiemmin tehty kohdunpoisto). Naisten, joilla on ollut amenorrea 12 kuukautta tai enemmän, katsotaan kuitenkin olevan hedelmällisessä iässä, jos kuukautiset johtuvat mahdollisesti aikaisemmasta kemoterapiasta, antiestrogeenista, alhaisesta painosta, munasarjojen vajaatoiminnasta tai muista syistä.
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen satunnaistamista.