Kabozantinib v kombinaci s inhibicí PD-1 a CTLA-4 u metastatického sarkomu měkkých tkání

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo neresekovatelný sarkom měkkých tkání.
• Měřitelné onemocnění definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 10 mm pomocí CT skenu, jako ≥ 20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo ≥ 10 mm pomocí posuvného měřítka při klinickém vyšetření.
• Refrakterní na alespoň jednu a ne více než dvě linie terapie, s progresí na poslední linii terapie. Neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba ukončená před více než rokem se do těchto dvou linií terapie nezapočítává. Jedinci s alveolárním sarkomem měkkých částí se mohou zapsat, aniž by byli refrakterní na alespoň jednu linii chemoterapie. Jakékoli nevhodné terapie (tj. hormonální terapie) by měly být prodiskutovány s PI, aby se určilo, zda se mají započítat do dvou linií terapie.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3 bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
  • Počet bílých krvinek ≥ 2 000/mm3
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 bez transfuze
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN (u subjektů s Gilbertovou chorobou ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN s dokumentovanými kostními metastázami
  • Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl.
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5x IULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min podle MDRD
  • Poměr bílkovin/kreatininu v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR nebo PTT < 1,3 x IULN (do 7 dnů před první dávkou studijní léčby, pokud nedostáváte žádnou antikoagulační léčbu)
• Korigovaný QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) ≤ 500 ms (pomocí EKG během 14 dnů před první dávkou studijní léčby).
• Léze vhodná k biopsii pro posouzení exprese PD-L1, pokud není dostupná žádná archivní tkáň
• Obnovte se na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
• Účinky cabozantinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby . Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu trvání studie a alespoň 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB (nebo dokument zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní).

Kritéria vyloučení:

• Translokací řízený sarkom kromě ASPS
• Předchozí léčba cabozantinibem nebo inhibitorem PD-1 (např. cemiplimabem, nivolumabem, pembrolizumabem), inhibitorem PD-L1 (např. atezolizumabem, avelumabem, durvalumabem) nebo inhibitorem CTLA-4 (např. ipilimumabem).
• Anamnéza jiné malignity s výjimkou malignit, u kterých byla veškerá léčba dokončena nejméně 2 roky před registrací a pacient nemá žádné známky onemocnění. Výjimky zahrnují bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, které byly léčeny pouze lokální resekcí nebo karcinom in situ děložního čípku, nebo jiné nádory diskutované se studiem PI.
• V současné době přijímám další vyšetřovací agenty.
• Známé mozkové metastázy. Pacienti se známými mozkovými metastázami musí být z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové terapie (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

• Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor.
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů, jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cabozantinib, nivolumab, ipilimumab nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Neschopnost polykat tablety.

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.

    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

      • Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální PE nebo DVT během 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni antikoagulací po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby.

  • Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.
    • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou.
    • Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou.
  • Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou.
  • Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.
  • Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy.

  • Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

    • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
    • Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.
    • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C)
• Jakékoli aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění Poznámka: jedinci s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat v nepřítomnosti externího spouštěče je povoleno se přihlásit.
• Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od randomizace Poznámka: jsou povoleny inhalační, intranazální, intraartikulární nebo topické steroidy. Adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Přechodné krátkodobé užívání systémových kortikosteroidů u alergických stavů (např. alergie na kontrast) je také povolena.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. Akutní nebo chronická infekce hepatitidy B nebo C, známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) nebo známý pozitivní test na infekci tuberkulózy
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, polékové pneumonitidy nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku
• Malabsorpční syndrom
• Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu
• Historie transplantace solidních orgánů nebo alogenních kmenových buněk.
• Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, chirurgické odstranění gastrointestinálního traktu nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Pacienti s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodní.
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 15 dnů od vstupu do studie. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako premenopauzální ženy schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly v posledních 12 měsících jakékoli známky menstruace, s výjimkou těch, které předtím prodělaly hysterektomii). Nicméně ženy, které mají amenoreu 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy v plodném věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.
• Podání živé, oslabené vakcíny během 30 dnů před randomizací.