Cabozantinib kombinerat med PD-1 och CTLA-4-hämning vid metastaserande mjukdelssarkom

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat metastaserande eller icke-opererbart mjukdelssarkom.
• Mätbar sjukdom definieras som lesioner som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥ 10 mm med CT-skanning, som ≥ 20 mm med lungröntgen eller ≥ 10 mm med bromsok genom klinisk undersökning.
• Refraktär mot minst en och högst två behandlingslinjer, med progression på sista behandlingsraden. Neoadjuvant eller adjuvant behandling som avslutats mer än ett år tidigare räknas inte för dessa två behandlingslinjer. Individer med alveolärt mjukdelssarkom kan anmäla sig utan att vara refraktära mot minst en linje av kemoterapi. Eventuella olämpliga terapier (dvs. hormonella terapier) bör diskuteras med PI för att avgöra om de ska räknas mot de två behandlingslinjerna.
• Minst 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤ 1

• Normal benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal ≥ 1 500/mm3 utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
  • Antal vita blodkroppar ≥ 2 000/mm3
  • Trombocyter ≥ 100 000/mm3 utan transfusion
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN (för patienter med Gilberts sjukdom, ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN med dokumenterade benmetastaser
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5x IULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 40 mL/min av MDRD
  • Urinprotein/kreatininration (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR eller PTT < 1,3 x IULN (inom 7 dagar före första dos av studiebehandlingen, om du inte får någon antikoaguleringsbehandling)
• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) ≤ 500 ms (med EKG inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen).
• Lesion mottaglig för biopsi för bedömning av PD-L1-uttryck om ingen arkivvävnad är tillgänglig
• Återhämta sig till baseline eller ≤ grad 1 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt icke-signifikanta och/eller stabila vid stödbehandling.
• Effekterna av cabozantinib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel, abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen . Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studien och i minst 7 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke (eller det från en lagligt auktoriserad representant, om tillämpligt).

Exklusions kriterier:

• Translokationsdrivet sarkom förutom ASPS
• Tidigare behandling med cabozantinib eller en PD-1-hämmare (t.ex. cemiplimab, nivolumab, pembrolizumab), PD-L1-hämmare (t.ex. atezolizumab, avelumab, durvalumab) eller CTLA-4-hämmare (t.ex. ipilimumab).
• En historia av annan malignitet med undantag för maligniteter för vilka all behandling avslutades minst 2 år före registreringen och patienten inte har några tecken på sjukdom. Undantag inkluderar basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden som endast behandlades med lokal resektion eller karcinom in situ i livmoderhalsen, eller andra tumörer som diskuterats med studiens PI.
• Tar för närvarande emot andra undersökningsmedel.
• Kända hjärnmetastaser. Patienter med kända hjärnmetastaser måste uteslutas från denna kliniska prövning på grund av deras dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
• Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
• Mottagande av någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi (inklusive prövning) inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen.

• Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  • Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH).
  • Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulationsregimen eller tumören.
• Strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor, all annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.
• En historia av allergiska reaktioner som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som cabozantinib, nivolumab, ipilimumab eller andra medel som används i studien.
• Oförmåga att svälja tabletter.

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.
    • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.

    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.

      • Försökspersoner med diagnosen tillfällig, subsegmentell PE eller DVT inom 6 månader är tillåtna om de är stabila, asymtomatiska och behandlas med antikoagulering i minst 1 vecka före den första dosen av studiebehandlingen.

  • Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

    • Försökspersonen har bevis på tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp.
    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen.
    • Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före första dosen.
  • Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen.
  • Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom.
  • Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl.

  • Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande.

    • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
    • Okompenserad/symptomatisk hypotyreos.
    • Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
• Alla aktiva, kända eller misstänkta autoimmuna sjukdomar Obs: patienter med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (som vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern utlösare är tillåtna att registrera sig.
• Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter randomisering. Obs: inhalerade, intranasala, intraartikulära eller topikala steroider är tillåtna. Adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Övergående kortvarig användning av systemiska kortikosteroider för allergiska tillstånd (t. kontrastallergi) är också tillåtet.
• Aktiv infektion som kräver systemisk behandling. Akut eller kronisk hepatit B- eller C-infektion, känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom, eller känt positivt test för tuberkulosinfektion
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen
• Malabsorptionssyndrom
• Krav på hemodialys eller peritonealdialys
• Historik om transplantation av fasta organ eller allogena stamceller.
• Stor operation (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, avlägsnande av GI-operation eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen. Mindre operationer inom 10 dagar före första dos av studiebehandling. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte behöriga.
• Gravid och/eller ammar. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 15 dagar efter att studien påbörjats. Kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (d.v.s. kvinnor som har haft några tecken på mens under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som tidigare har genomgått hysterektomi). Kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 30 dagar före randomisering.