Cabozantinib kombineret med PD-1 og CTLA-4 hæmning i metastatisk blødt vævssarkom

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller uoperabelt bløddelssarkom.
• Målbar sygdom defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-scanning, som ≥ 20 mm ved røntgenbillede af thorax eller ≥ 10 mm med skydelære ved klinisk undersøgelse.
• Refraktær over for mindst én og ikke mere end to behandlingslinjer, med progression på sidste behandlingslinje. Neoadjuverende eller adjuverende behandling afsluttet mere end et år tidligere tæller ikke med i disse to behandlingslinjer. Personer med alveolær bløddelssarkom kan tilmelde sig uden at være refraktære over for mindst én linje af kemoterapi. Eventuelle uhensigtsmæssige behandlinger (dvs. hormonbehandlinger) bør diskuteres med PI for at afgøre, om de skal tælles med i de to behandlingslinjer.
• Mindst 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1

• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3 uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte
  • Antal hvide blodlegemer ≥ 2.000/mm3
  • Blodplader ≥ 100.000/mm3 uden transfusion
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN (for personer med Gilberts sygdom, ≤ 3,0 x IULN)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) og alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN med dokumenterede knoglemetastaser
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5x IULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min ved MDRD
  • Urinprotein/kreatinin-ration (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR eller PTT < 1,3 x IULN (inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling, hvis du ikke får nogen antikoaguleringsterapi)
• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) ≤ 500 ms (ved EKG inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen).
• Læsion modtagelig for biopsi til vurdering af PD-L1-ekspression, hvis intet arkivvæv er tilgængeligt
• Gendan til baseline eller ≤ grad 1 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre bivirkninger er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
• Virkningerne af cabozantinib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen . Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, i hele undersøgelsens varighed og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant).

Ekskluderingskriterier:

• Translokationsdrevet sarkom undtagen ASPS
• Tidligere behandling med cabozantinib eller en PD-1-hæmmer (f.eks. cemiplimab, nivolumab, pembrolizumab), PD-L1-hæmmer (f.eks. atezolizumab, avelumab, durvalumab) eller CTLA-4-hæmmer (f.eks. ipilimumab).
• En anamnese med anden malignitet med undtagelse af maligniteter, for hvilke al behandling var afsluttet mindst 2 år før registrering, og patienten ikke har tegn på sygdom. Undtagelser omfatter basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden, som kun blev behandlet med lokal resektion eller carcinom in situ af livmoderhalsen eller andre tumorer diskuteret med undersøgelsens PI.
• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler.
• Kendte hjernemetastaser. Patienter med kendte hjernemetastaser skal udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Modtagelse af enhver form for småmolekylekinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren.
• Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cabozantinib, nivolumab, ipilimumab eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Manglende evne til at sluge tabletter.

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.

    • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.

      • Forsøgspersoner med diagnosen tilfældig, subsegmental PE eller DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med antikoagulering i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  • Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Forsøgspersonen har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet.
    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis.
    • Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis.
  • Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis.
  • Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.
  • Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar.

  • Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

    • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
    • Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.
    • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
• Enhver aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom Bemærk: personer med type I diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fraværet af en ekstern trigger er tilladt at tilmelde sig.
• Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter randomisering. Bemærk: inhalerede, intranasale, intraartikulære eller topiske steroider er tilladt. Adrenal substitutionssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Forbigående kortvarig brug af systemiske kortikosteroider til allergiske tilstande (f. kontrastallergi) er også tilladt.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling. Akut eller kronisk hepatitis B- eller C-infektion, kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom eller kendt positiv test for tuberkuloseinfektion
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet
• Malabsorptionssyndrom
• Krav til hæmodialyse eller peritonealdialyse
• Historie om fast organ eller allogen stamcelletransplantation.
• Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, fjernelse af GI-operation eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Patienter med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 15 dage efter studiestart. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de sidste 12 måneder, med undtagelse af dem, der tidligere har fået foretaget hysterektomi). Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før randomisering.