小児再発/難治性急性白血病における低用量ダウノルビシン

がんは、小児がんの最も一般的な種類である白血病とともに、子どもの非偶発的死亡の最大の原因であり続けています。 小児白血病の治癒率はここ数年で大幅に改善されましたが、再発した疾患の予後は依然として不良です。 多発再発白血病の子供の転帰は悲惨であり、2回の再発後のAMLの寛解率は25％から、3回以上の再発後の17％、ALLの2回の再発後の44％、3回以上の再発後の27％にまで低下します。

化学療法に耐性のある白血病幹細胞は、主に治療の失敗に寄与しており、これらの細胞を標的とすることは依然として課題です。 ダウノルビシンやドキソルビシンなどのアントラサイクリンは、50 年以上にわたって小児白血病治療の主力でした。 以前の調査では、ドキソルビシンとダウノルビシンの非常に低い用量（従来よりも大幅に少ない）が、白血病幹細胞の発生と化学療法抵抗性を促進することが知られている Akt 経路とベータカテニン経路の相互作用を阻害することがわかりました。 マウスモデルは、これらの非常に低用量のアントラサイクリンによる治療が免疫系を抑制するのではなく、がん細胞が免疫系を回避するのを助けることが知られている集団を阻害しながら、T細胞を標的とするがんを拡大することを示しました. さらに、標的治療は、白血病幹細胞に対する耐性の既知の原因である免疫チェックポイントの発現を減少させ、細胞傷害性 T 細胞に対する感受性をさらに高めました。 アントラサイクリンの標準用量は、造血を抑制し、免疫系を抑制するため、これらの免疫学的利点の発現を許可しません。

再発および/または難治性の急性リンパ芽球性白血病または急性骨髄性白血病の患者は、1〜21歳で、この研究に参加するようアプローチされます。 これらの患者は、病理学的に確認された ALL または AML を持っている必要があり、その疾患は 2 回の寛解導入療法の試みに対して難治性であるか、2 回目以降の再発、または 1 回目の再発または 1 回の治療の試みに対して難治性であるが、集中的な治療を受けることができない。他の合併症に。 患者は、ダウノルビシンを毎日 6.75mg/m2 で 5 日間連続して投与され、総用量は 33.75mg/m2 になります。

この研究の主な目的は、低用量のダウノルビシンの実現可能性と忍容性を評価することです。 この研究のもう1つの目的は、化学療法抵抗性白血病幹細胞に対するT細胞ベースの免疫応答が、これらの低用量のダウノルビシンで刺激されるかどうかを検証することであり、標的アントラサイクリン治療が実際に刺激するという仮説で、さらなる研究のための予備的な小児科データを提供することを期待しています.化学療法抵抗性白血病幹細胞に対するT細胞ベースの免疫応答。 サンプルは、幹細胞および免疫マーカーのフローサイトメトリーによって分析されます。 3 番目の主な目的は、これらの患者における標的アントラサイクリン治療のプロ対抗癌細胞性免疫応答を特定することです。 免疫原性細胞死（ICD）の活性化に対する低用量DNR治療のメカニズムは、損傷関連分子パターンの相対レベルを決定することによって調査されます。 高レベルの免疫チェックポイントを発現する LSC などの耐性集団の腫瘍形成能力がテストされます。 この研究の第 2 の目的は、再発/難治性 AML および ALL の小児における低用量ダウノルビシンの薬物動態パラメーターを評価することです。 低用量ダウノルビシンの薬物動態（時間濃度曲線下面積、最大濃度、排泄半減期、クリアランス）の評価のための血液サンプルは、投与前および5分、20分、40分、1時間、2時間、4時間、8時間、および24時間に採取されます。投与の初日後のみ。

患者がダウノルビシンを 5 回投与された後、その後の治療は腫瘍学チームの裁量に委ねられます。