Pieniannoksinen daunorubisiini lasten uusiutuneessa/refraktorisessa akuutissa leukemiassa

Syöpä on edelleen yleisin lasten leukemiaa sairastavien lasten ei-tapaturman kuolemien syy. Vaikka lasten leukemian paranemisaste on parantunut huomattavasti viime vuosien aikana, uusiutuneen taudin ennuste on edelleen huono. Usein relapsoitunutta leukemiaa sairastavien lasten tulokset ovat surkeita, ja ne vaihtelevat AML:n 25 prosentin remissioasteesta 2 uusiutumisen jälkeen 17 prosenttiin kolmen tai useamman pahenemisen jälkeen ja 44 prosenttiin ALL:ssa 2 pahenemisen jälkeen ja 27 prosenttiin kolmen tai useamman pahenemisen jälkeen.

Kemoterapialle vastustuskykyiset leukemian kantasolut vaikuttavat ensisijaisesti hoidon epäonnistumiseen, ja näihin soluihin kohdistaminen on edelleen haaste. Antrasykliinit, kuten daunorubisiini ja doksorubisiini, ovat olleet lapsuusiän leukemian hoidon tukipilareita yli 50 vuoden ajan. Aikaisemmissa tutkimuksissa havaittiin, että hyvin pienet doksorubisiinin ja daunorubisiinin annokset, huomattavasti pienemmät kuin perinteisesti annettu, estävät Akt- ja beetakateniinin reittien vuorovaikutusta, jonka tiedetään edistävän leukemian kantasolujen kehittymistä ja kemoresistenssiä. Hiirimallit osoittivat, että hoito näillä erittäin pieniannoksisilla antrasykliineillä ei tukahduta immuunijärjestelmää, vaan pikemminkin laajentaa syöpään kohdistuvia T-soluja samalla kun se estää populaatioita, joiden tiedetään auttavan syöpäsoluja kiertämään immuunijärjestelmää. Lisäksi kohdennettu hoito vähensi immuunitarkastuspisteiden ilmentymistä, joka on tunnettu resistenssin syy, leukemian kantasoluissa, mikä herkisti niitä edelleen sytotoksisille T-soluille. Antrasykliinien standardiannokset tukahduttavat hematopoieesia ja vuorostaan ​​immuunijärjestelmää eivätkä siten salli näiden immunologisten etujen ilmentymistä.

Potilaita, joilla on uusiutunut ja/tai refraktorinen akuutti lymfoblastinen leukemia tai akuutti myelooinen leukemia, iältään 1-21 vuotta, kutsutaan osallistumaan tähän tutkimukseen. Näillä potilailla on oltava patologisesti varmistettu ALL tai AML, joiden sairaus ei kestä kahta induktiohoitoyritystä tai joilla on toinen tai suurempi relapsi, tai joilla on ensimmäinen relapsi tai he eivät pysty saamaan intensiivistä hoitoa yhdelle hoitoyritykselle. muihin liitännäissairauksiin. Potilaat saavat daunorubisiinia 6,75 mg/m2 päivittäin 5 peräkkäisenä päivänä kokonaisannoksen ollessa 33,75 mg/m2.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida pieniannoksisen daunorubisiinin käyttökelpoisuutta ja siedettävyyttä. Tutkimuksen toinen tavoite on validoida, stimuloidaanko T-soluihin perustuvia immuunivasteita kemoresistenttejä leukemian kantasoluja vastaan ​​näillä pienemmillä daunorubisiinin annoksilla, toivoen saavansa alustavia pediatrisia tietoja jatkotutkimuksia varten olettaen, että kohdennettu antrasykliinihoito todella stimuloi. T-solupohjaiset immuunivasteet kemoresistenttejä leukemian kantasoluja vastaan. Näytteet analysoidaan virtaussytometrialla kantasolu- ja immuunimerkkiaineiden varalta. Kolmas ensisijainen tavoite on tunnistaa näiden potilaiden kohdistettujen antrasykliinihoitojen pro-syövänvastaiset soluimmuunivasteet. Pienen annoksen DNR-hoidon mekanismia aktivoivassa immunogeenisessä solukuolemassa (ICD) tutkitaan määrittämällä vaurioon liittyvien molekyylimallien suhteelliset tasot. Resistenttien populaatioiden, kuten LSC:iden, jotka ilmentävät korkeita immuunitarkistuspisteitä, kasvaimia aiheuttava kapasiteetti testataan. Tämän tutkimuksen toissijaisena tavoitteena on arvioida pieniannoksisen daunorubisiinin farmakokineettisiä parametreja lapsilla, joilla on uusiutunut/refraktorinen AML ja ALL. Verinäytteet daunorubisiinin pienen annoksen farmakokinetiikan arvioimiseksi (aikakonsentraatiokäyrän alla oleva pinta-ala, maksimipitoisuus, eliminaation puoliintumisaika, puhdistuma) otetaan ennen annostelua ja 5 min, 20 min, 40 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h ja 24 h vasta ensimmäisen annostelupäivän jälkeen.

Kun potilas on saanut 5 annosta daunorubisiinia, seuraava hoito on ensisijaisen onkologian tiimin harkinnan mukaan.