- ICH GCP
- Rejestr badań klinicznych w USA
- Badanie kliniczne NCT04562792
Niska dawka daunorubicyny w nawrotowej / opornej na leczenie ostrej białaczce u dzieci
Badanie pilotażowe ukierunkowanego dawkowania daunorubicyny w celu przezwyciężenia oporności na chemioterapię u dzieci z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Rak pozostaje główną przyczyną nieprzypadkowej śmierci dzieci, a białaczka jest najczęstszym typem nowotworu wieku dziecięcego. Chociaż wskaźniki wyleczeń białaczki dziecięcej znacznie się poprawiły w ciągu ostatnich kilku lat, nawrót choroby nadal wiąże się ze złymi rokowaniami. Wyniki dla dzieci z wielokrotnymi nawrotami białaczki są fatalne i wahają się od 25% remisji w AML po 2 nawrotach do 17% po 3 lub więcej nawrotach i 44% we WSZYSTKICH po 2 nawrotach i 27% po 3 lub więcej nawrotach.
Komórki macierzyste białaczki, które są oporne na chemioterapię, przede wszystkim przyczyniają się do niepowodzeń leczenia, a celowanie w te komórki pozostaje wyzwaniem. Antracykliny, takie jak daunorubicyna i doksorubicyna, są podstawą terapii białaczki dziecięcej od ponad 50 lat. Wcześniejsze badania wykazały, że bardzo niskie dawki, znacznie mniejsze niż tradycyjnie podawane, doksorubicyny i daunorubicyny hamują interakcję szlaków Akt i beta-kateniny, o których wiadomo, że napędzają rozwój białaczkowych komórek macierzystych i chemooporność. Modele na myszach wykazały, że leczenie tymi bardzo małymi dawkami antracyklin nie hamuje układu odpornościowego, ale raczej zwiększa liczbę limfocytów T ukierunkowanych na raka, jednocześnie hamując populacje, o których wiadomo, że pomagają komórkom nowotworowym unikać układu odpornościowego. Ponadto ukierunkowane leczenie zmniejszyło ekspresję immunologicznego punktu kontrolnego, znaną przyczynę oporności, na komórkach macierzystych białaczki, w ten sposób jeszcze bardziej uwrażliwiając je na cytotoksyczne limfocyty T. Standardowe dawki antracyklin hamują hematopoezę, a co za tym idzie, układ odpornościowy, a zatem nie pozwalają na ekspresję tych korzyści immunologicznych.
Pacjenci z nawracającą i/lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną lub ostrą białaczką szpikową, w wieku od 1 do 21 lat, zostaną zaproszeni do udziału w tym badaniu. Ci pacjenci muszą mieć patologicznie potwierdzoną ALL lub AML, u których choroba jest oporna na dwie próby leczenia indukcyjnego lub u których występuje drugi lub większy nawrót lub u których występuje pierwszy nawrót lub oporność na jedną próbę leczenia, ale nie mogą oni otrzymać intensywnej terapii z powodu na inne choroby współistniejące. Pacjenci będą otrzymywać daunorubicynę w dawce 6,75 mg/m2 pc. na dobę przez 5 kolejnych dni, co daje całkowitą dawkę 33,75 mg/m2 pc.
Głównym celem tego badania jest ocena wykonalności i tolerancji małych dawek daunorubicyny. Kolejnym celem badania jest sprawdzenie, czy odpowiedzi immunologiczne oparte na limfocytach T przeciwko komórkom macierzystym białaczki opornej na chemioterapię są stymulowane przy tych niższych dawkach daunorubicyny, w nadziei na dostarczenie wstępnych danych pediatrycznych do dalszych badań z hipotezą, że celowane leczenie antracyklinami w rzeczywistości stymuluje Odpowiedzi immunologiczne oparte na komórkach T przeciwko komórkom macierzystym białaczki opornej na chemioterapię. Próbki zostaną przeanalizowane metodą cytometrii przepływowej pod kątem komórek macierzystych i markerów immunologicznych. Trzecim głównym celem jest identyfikacja komórkowej odpowiedzi immunologicznej pro vs przeciwnowotworowej ukierunkowanego leczenia antracyklinami u tych pacjentów. Mechanizm leczenia niską dawką DNR na aktywację śmierci komórek immunogennych (ICD) zostanie zbadany poprzez określenie względnych poziomów wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniami. Zbadana zostanie zdolność rakotwórcza opornych populacji, takich jak LSC wykazujące wysoki poziom immunologicznych punktów kontrolnych. Drugim celem tego badania jest ocena parametrów farmakokinetycznych małej dawki daunorubicyny u dzieci z nawrotową/oporną na leczenie AML i ALL. Próbki krwi do oceny farmakokinetyki małych dawek daunorubicyny (pole powierzchni pod krzywą stężenia w czasie, maksymalne stężenie, okres półtrwania w fazie eliminacji, klirens) zostaną pobrane przed podaniem dawki oraz 5 min, 20 min, 40 min, 1 godz., 2 godz., 4 godz., 8 godz. i 24 godz. dopiero po pierwszym dniu dawkowania.
Gdy pacjent otrzyma 5 dawek daunorubicyny, dalsze leczenie będzie zależało od głównego zespołu onkologicznego.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Chandni Dargan, MD
- Numer telefonu: 8163026808
- E-mail: cdargan@cmh.edu
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Chasity Cupp
- Numer telefonu: 8163026808
Lokalizacje studiów
-
-
Missouri
-
Kansas City, Missouri, Stany Zjednoczone, 64108
- Children's Mercy Hospital
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjenci z patologicznie potwierdzoną ALL lub AML, u których choroba jest oporna na dwie próby leczenia indukcyjnego lub u których występuje 2. zgody.
- Dopuszczalne są wszystkie wcześniejsze terapie wstępne, w tym przeszczep szpiku kostnego. Dopuszczalne są sterydy pulsacyjne (przez 5 dni lub krócej w poprzednim miesiącu) podawane w ramach rutynowej terapii podtrzymującej.
- Wiek od 1 do 21 lat włącznie
- Założony centralny dostęp do cewnika IV
Kryteria wyłączenia:
- Kobiety, o których wiadomo, że są w ciąży lub karmią piersią
- Dowolne zaburzenie serca stopnia 3. lub wyższego zgodnie z wersją 5 CTCAE
- Pacjenci z echokardiograficznymi objawami kardiomiopatii (frakcja skracania <27% lub frakcja wyrzutowa <50%)
- Niekontrolowana sepsa
- Bezwzględna liczba blastów >50 x10(3)/mcL w momencie włączenia do badania lub w 1. dniu badania
- Hiperbilirubinemia bezpośrednia >5 mg/dl
- Reakcja anafilaktyczna stopnia 3. lub wyższego na daunorubicynę
- Nieanglojęzyczny
- Pacjenci, którzy w ocenie PI nie są w stanie tolerować żadnych procedur specyficznych dla badania
- Pacjenci, którzy otrzymywali cyklosporynę, takrolimus lub inne leki w celu zapobiegania lub leczenia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi po przeszczepieniu szpiku kostnego w ciągu ostatnich 14 dni
- Równoczesne leki badane lub inne środki chemioterapeutyczne (z wyjątkiem hydroksymocznika), immunoterapie lub leki biopodobne w ciągu 5 dni daunorubicyny.
- Wcześniejsze skumulowane dawki antracyklin nie będą wykluczone, niezależnie od całkowitej dawki skumulowanej wcześniej otrzymanej.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
---|---|
Eksperymentalny: Pacjenci z nawrotową/oporną na leczenie ALL i AML
Pacjenci w tej grupie będą otrzymywać daunorubicynę w dawce 6,75 mg/m2 pc. codziennie przez 5 kolejnych dni.
|
Kwalifikujący się pacjenci z nawracającą i/lub oporną na leczenie ostrą białaczką będą otrzymywać daunorubicynę w dawce 6,75 mg/m2 codziennie przez 5 kolejnych dni.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
---|---|---|
Występowanie wykonalności małych dawek daunorubicyny oceniane na podstawie bezwzględnej liczby wybuchów
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
Niepowodzenie wykonalności z powodu postępującej białaczki definiuje się jako wzrost bezwzględnej liczby blastów (ABC) o > 10 000/dzień przez dwa kolejne dni, który nadal wzrasta o > 10 000/dzień po rozpoczęciu leczenia hydroksymocznikiem.
|
24 miesiące
|
Częstość występowania wykonalności małych dawek daunorubicyny oceniana na podstawie progresji białaczki pozaszpikowej
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
Mała dawka daunorubicyny zostanie również uznana za niewykonalną, jeśli istnieją dowody na progresję białaczki pozaszpikowej, taką jak progresja chloroma lub białaczki skóry.
lub jeśli u pacjenta wystąpią niekontrolowane nudności i (lub) wymioty.
|
24 miesiące
|
Częstość występowania możliwości zastosowania daunorubicyny w małej dawce na podstawie objawów występujących u pacjenta
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
Mała dawka daunorubicyny zostanie również uznana za niewykonalną, jeśli u pacjenta wystąpią niekontrolowane nudności i/lub wymioty.
|
24 miesiące
|
Odpowiedzi immunologiczne oparte na komórkach T przeciwko komórkom macierzystym białaczki opornej na chemioterapię (LSC) są stymulowane przy niższych dawkach daunorubicyny w celu dostarczenia wstępnych danych do dalszych badań.
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
Wiadomo, że komórki macierzyste białaczki (LSC) są oporne na chemioterapię, co może prowadzić do niepowodzenia leczenia.
Badania in vitro wykazały, że ukierunkowane leczenie antracyklinami zmniejsza ekspresję immunologicznego punktu kontrolnego na LSC, potencjalnie uwrażliwiając LSC na cytotoksyczne limfocyty T.
Zostanie to zmierzone w naszym badaniu.
|
24 miesiące
|
Pro- i przeciwnowotworowa komórkowa odpowiedź immunologiczna ukierunkowanego leczenia antracyklinami u pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie ostrą białaczką
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
Chemioterapia jest zwykle podawana w maksymalnych tolerowanych dawkach, co prowadzi do wtórnej immunosupresji.
Innymi słowy, korzystne immunologiczne skutki uboczne mogą zostać osłabione, jeśli chemioterapia jest podawana w dużych dawkach.
Szlak Wnt (który odgrywa kluczową rolę w chemooporności LSC) zmniejsza rekrutację limfocytów T do guzów.
Dostępne dane z modeli mysich wskazują, że ukierunkowane leczenie antracyklinami zwiększa liczbę limfocytów T ukierunkowanych na raka, jednocześnie hamując populacje, o których wiadomo, że pomagają komórkom nowotworowym uniknąć układu odpornościowego.
Zostanie to zmierzone w naszym badaniu.
|
24 miesiące
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
---|---|---|
Parametry farmakokinetyczne małej dawki daunorubicyny u dzieci z nawrotową/oporną na leczenie AML i ALL oceniane na podstawie maksymalnego stężenia.
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
Seryjne poziomy daunorubicyny do oceny maksymalnego stężenia zostaną pobrane przed infuzją oraz po 5, 20 i 40 minutach oraz po 1, 2, 4, 8 i 24 godzinach po infuzji.
|
24 miesiące
|
Parametry farmakokinetyczne małej dawki daunorubicyny u dzieci z nawrotową/oporną na leczenie AML i ALL oceniane na podstawie czasu przy maksymalnym stężeniu.
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
Seryjne poziomy daunorubicyny do oceny czasu przy maksymalnym stężeniu zostaną pobrane przed infuzją oraz po 5, 20 i 40 minutach oraz po 1, 2, 4, 8 i 24 godzinach po infuzji.
|
24 miesiące
|
Parametry farmakokinetyczne małej dawki daunorubicyny u dzieci z nawrotową/oporną na leczenie AML i ALL oceniane na podstawie pola pod krzywą.
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
Seryjne poziomy daunorubicyny do oceny narażenia poprzez pomiar pola pod krzywą zostaną pobrane przed infuzją oraz po 5, 20 i 40 minutach oraz po 1, 2, 4, 8 i 24 godzinach po infuzji.
|
24 miesiące
|
Parametry farmakokinetyczne małej dawki daunorubicyny u dzieci z nawrotową/oporną na leczenie AML i ALL oceniane na podstawie okresu półtrwania w fazie eliminacji
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
Seryjne poziomy daunorubicyny do oceny narażenia poprzez pomiar okresu półtrwania w fazie eliminacji zostaną pobrane przed infuzją oraz po 5, 20 i 40 minutach oraz po 1, 2, 4, 8 i 24 godzinach po infuzji.
|
24 miesiące
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Chandni Dargan, MD, Children's Mercy Hospital Kansas City
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, Kawashima T, Hudson MM, Meadows AT, Friedman DL, Marina N, Hobbie W, Kadan-Lottick NS, Schwartz CL, Leisenring W, Robison LL; Childhood Cancer Survivor Study. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med. 2006 Oct 12;355(15):1572-82. doi: 10.1056/NEJMsa060185.
- Nguyen K, Devidas M, Cheng SC, La M, Raetz EA, Carroll WL, Winick NJ, Hunger SP, Gaynon PS, Loh ML; Children's Oncology Group. Factors influencing survival after relapse from acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. Leukemia. 2008 Dec;22(12):2142-50. doi: 10.1038/leu.2008.251. Epub 2008 Sep 25.
- Felker GM, Thompson RE, Hare JM, Hruban RH, Clemetson DE, Howard DL, Baughman KL, Kasper EK. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med. 2000 Apr 13;342(15):1077-84. doi: 10.1056/NEJM200004133421502.
- Ward E, DeSantis C, Robbins A, Kohler B, Jemal A. Childhood and adolescent cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 2014 Mar-Apr;64(2):83-103. doi: 10.3322/caac.21219. Epub 2014 Jan 31.
- Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, Bowman WP, Carroll AJ, Carroll WL, Linda S, Martin PL, Pullen DJ, Viswanatha D, Willman CL, Winick N, Camitta BM; Children's Oncology Group. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study. Blood. 2008 Jun 15;111(12):5477-85. doi: 10.1182/blood-2008-01-132837. Epub 2008 Apr 3.
- Armenian SH. Improving screening practices in childhood cancer survivors at risk for treatment-related heart failure. J Clin Oncol. 2014 Dec 10;32(35):3923-5. doi: 10.1200/JCO.2014.58.5562. Epub 2014 Nov 3. No abstract available.
- Reulen RC, Winter DL, Frobisher C, Lancashire ER, Stiller CA, Jenney ME, Skinner R, Stevens MC, Hawkins MM; British Childhood Cancer Survivor Study Steering Group. Long-term cause-specific mortality among survivors of childhood cancer. JAMA. 2010 Jul 14;304(2):172-9. doi: 10.1001/jama.2010.923.
- Blanco JG, Sun CL, Landier W, Chen L, Esparza-Duran D, Leisenring W, Mays A, Friedman DL, Ginsberg JP, Hudson MM, Neglia JP, Oeffinger KC, Ritchey AK, Villaluna D, Relling MV, Bhatia S. Anthracycline-related cardiomyopathy after childhood cancer: role of polymorphisms in carbonyl reductase genes--a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol. 2012 May 1;30(13):1415-21. doi: 10.1200/JCO.2011.34.8987. Epub 2011 Nov 28.
- van Nimwegen FA, Ntentas G, Darby SC, Schaapveld M, Hauptmann M, Lugtenburg PJ, Janus CPM, Daniels L, van Leeuwen FE, Cutter DJ, Aleman BMP. Risk of heart failure in survivors of Hodgkin lymphoma: effects of cardiac exposure to radiation and anthracyclines. Blood. 2017 Apr 20;129(16):2257-2265. doi: 10.1182/blood-2016-09-740332. Epub 2017 Jan 31.
- Huang J, Nguyen-McCarty M, Hexner EO, Danet-Desnoyers G, Klein PS. Maintenance of hematopoietic stem cells through regulation of Wnt and mTOR pathways. Nat Med. 2012 Dec;18(12):1778-85. doi: 10.1038/nm.2984. Epub 2012 Nov 11.
- Korkaya H, Paulson A, Charafe-Jauffret E, Ginestier C, Brown M, Dutcher J, Clouthier SG, Wicha MS. Regulation of mammary stem/progenitor cells by PTEN/Akt/beta-catenin signaling. PLoS Biol. 2009 Jun 2;7(6):e1000121. doi: 10.1371/journal.pbio.1000121. Epub 2009 Jun 2.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby układu odpornościowego
- Nowotwory według typu histologicznego
- Nowotwory
- Zaburzenia limfoproliferacyjne
- Choroby limfatyczne
- Zaburzenia immunoproliferacyjne
- Białaczka, układ limfatyczny
- Białaczka
- Prekursorowa komórkowa białaczka limfoblastyczna-chłoniak
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Inhibitory enzymów
- Środki przeciwnowotworowe
- Inhibitory topoizomerazy II
- Inhibitory topoizomerazy
- Antybiotyki, Przeciwnowotworowe
- Daunorubicyna
Inne numery identyfikacyjne badania
- STUDY00001114
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .