Низкие дозы даунорубицина при рецидивирующем/рефрактерном остром лейкозе у детей

Рак остается причиной номер один неслучайной смерти у детей, при этом лейкемия является наиболее распространенным видом рака у детей. Несмотря на то, что показатели эффективности лечения лейкемии у детей значительно улучшились за последние несколько лет, рецидив заболевания по-прежнему имеет неблагоприятный прогноз. Исходы для детей с множественными рецидивами лейкемии неутешительны и варьируются от 25% ремиссий при ОМЛ после 2 рецидивов до 17% после 3 и более рецидивов и 44% при ОЛЛ после 2 рецидивов и 27% после 3 и более рецидивов.

Стволовые клетки лейкемии, устойчивые к химиотерапии, в первую очередь способствуют неэффективности лечения, и нацеливание на эти клетки остается проблемой. Антрациклины, такие как даунорубицин и доксорубицин, уже более 50 лет являются основой терапии детской лейкемии. Предыдущие исследования показали, что очень низкие дозы доксорубицина и даунорубицина, значительно меньшие, чем обычно, ингибируют взаимодействие путей Akt и бета-катенина, которое, как известно, стимулирует развитие стволовых клеток лейкемии и химиорезистентность. Модели на мышах показали, что лечение этими антрациклинами в очень низких дозах не подавляет иммунную систему, а скорее расширяет раковые клетки, нацеленные на Т-клетки, при этом подавляя популяции, которые, как известно, помогают раковым клеткам уклоняться от иммунной системы. Кроме того, целенаправленное лечение снижает экспрессию иммунных контрольных точек, известную причину резистентности стволовых клеток лейкемии, тем самым повышая их чувствительность к цитотоксическим Т-клеткам. Стандартные дозы антрациклинов подавляют кроветворение и, в свою очередь, иммунную систему и, таким образом, не допускают проявления этих иммунологических преимуществ.

К участию в этом исследовании будут привлечены пациенты с рецидивирующим и/или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом или острым миелоидным лейкозом в возрасте от 1 года до 21 года. Эти пациенты должны иметь патологически подтвержденный ОЛЛ или ОМЛ, чье заболевание рефрактерно к двум попыткам индукционной терапии, или у которых 2-й или более рецидив, или у которых 1-й рецидив или рефрактерность к одной терапевтической попытке, но они не могут получать интенсивную терапию из-за к другим сопутствующим заболеваниям. Пациенты будут получать даунорубицин в дозе 6,75 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней подряд до общей дозы 33,75 мг/м2.

Основной целью данного исследования является оценка осуществимости и переносимости низких доз даунорубицина. Другая цель исследования состоит в том, чтобы подтвердить, стимулируется ли иммунный ответ на основе Т-клеток против стволовых клеток химиорезистентного лейкоза при этих более низких дозах даунорубицина, в надежде предоставить предварительные педиатрические данные для дальнейших исследований с гипотезой, заключающейся в том, что целевое лечение антрациклинами действительно стимулирует Иммунный ответ на основе Т-клеток против химиорезистентных стволовых клеток лейкемии. Образцы будут проанализированы методом проточной цитометрии на наличие стволовых клеток и иммунных маркеров. Третьей основной задачей является выявление положительного и противоракового клеточного иммунного ответа на целевое лечение антрациклинами у этих пациентов. Механизм воздействия низкой дозы DNR на активацию иммуногенной гибели клеток (ICD) будет исследован путем определения относительных уровней молекулярных паттернов, связанных с повреждением. Будет проверена онкогенная способность резистентных популяций, таких как LSC, экспрессирующих высокие уровни иммунных контрольных точек. Вторичной целью этого исследования является оценка фармакокинетических параметров даунорубицина в низких дозах у детей с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ и ОЛЛ. Образцы крови для оценки фармакокинетики даунорубицина в низких дозах (площадь под кривой зависимости концентрации от времени, максимальная концентрация, период полувыведения, клиренс) будут взяты до введения дозы и через 5 минут, 20 минут, 40 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов и 24 часа. только после первого дня приема.

После того, как пациент получил 5 доз даунорубицина, последующая терапия будет на усмотрение бригады первичного онкологического лечения.