Daunorubicina a basso dosaggio nella leucemia acuta recidivante/refrattaria pediatrica

Il cancro rimane la prima causa di morte non accidentale nei bambini con la leucemia che è il tipo più comune di cancro infantile. Sebbene i tassi di guarigione per la leucemia pediatrica siano notevolmente migliorati negli ultimi anni, la malattia recidivante ha ancora una prognosi infausta. I risultati per i bambini con leucemia a recidiva multipla sono pessimi e vanno da un tasso di remissione del 25% nella LMA dopo 2 ricadute al 17% dopo 3 o più ricadute e al 44% nella LLA dopo 2 ricadute e al 27% dopo 3 o più ricadute.

Le cellule staminali della leucemia resistenti alla chemioterapia contribuiscono principalmente al fallimento del trattamento e il targeting di queste cellule rimane una sfida. Le antracicline come la daunorubicina e la doxorubicina sono state i pilastri della terapia della leucemia infantile per oltre 50 anni. Indagini precedenti hanno scoperto che dosi molto basse, significativamente inferiori a quelle tradizionalmente somministrate, di doxorubicina e daunorubicina inibiscono l'interazione delle vie Akt e beta catenina che è noto per guidare lo sviluppo delle cellule staminali della leucemia e della chemioresistenza. I modelli sui topi hanno mostrato che il trattamento con queste antracicline a bassissimo dosaggio non sopprime il sistema immunitario, ma piuttosto espande il cancro mirando alle cellule T mentre inibisce le popolazioni note per aiutare le cellule tumorali a eludere il sistema immunitario. Inoltre, il trattamento mirato ha ridotto l'espressione del checkpoint immunitario, una nota causa di resistenza, sulle cellule staminali della leucemia, sensibilizzandole ulteriormente alle cellule T citotossiche. Dosi standard di antracicline sopprimono l'emopoiesi e, a sua volta, il sistema immunitario e quindi non consentono l'espressione di questi benefici immunologici.

Pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivante e/o refrattaria o leucemia mieloide acuta, di età compresa tra 1 e 21 anni, saranno contattati per partecipare a questo studio. Questi pazienti devono avere una LLA o una LMA patologicamente confermata, la cui malattia è refrattaria a due tentativi terapeutici di induzione, o che sono in seconda o maggiore ricaduta, o che sono in prima recidiva o refrattaria a un singolo tentativo terapeutico ma non sono in grado di ricevere una terapia intensiva a causa ad altre comorbidità. I pazienti riceveranno daunorubicina a 6,75 mg/m2 al giorno per 5 giorni consecutivi per una dose totale di 33,75 mg/m2.

L'obiettivo primario di questo studio è valutare la fattibilità e la tollerabilità della daunorubicina a basso dosaggio. Un altro obiettivo dello studio è convalidare se le risposte immunitarie basate sulle cellule T contro le cellule staminali della leucemia chemioresistente sono stimolate a queste dosi inferiori di daunorubicina, nella speranza di fornire dati pediatrici preliminari per ulteriori ricerche con l'ipotesi che il trattamento mirato con antracicline stimoli effettivamente Risposte immunitarie basate sulle cellule T contro le cellule staminali della leucemia chemioresistente. I campioni saranno analizzati mediante citometria a flusso per cellule staminali e marcatori immunitari. Il terzo obiettivo primario è identificare le risposte immunitarie cellulari pro vs anti-cancro del trattamento mirato con antracicline in questi pazienti. Il meccanismo del trattamento DNR a basso dosaggio sull'attivazione della morte cellulare immunogenica (ICD) sarà studiato determinando i livelli relativi dei modelli molecolari associati al danno. Verrà testata la capacità tumorigenica di popolazioni resistenti come LSCs che esprimono alti livelli di checkpoint immunitari. L'obiettivo secondario di questo studio è valutare i parametri farmacocinetici della daunorubicina a basso dosaggio nei bambini con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria e LLA. I campioni di sangue per la valutazione della farmacocinetica della daunorubicina a basso dosaggio (area sotto la curva di concentrazione temporale, concentrazione massima, emivita di eliminazione, clearance) verranno prelevati prima della somministrazione e dopo 5 minuti, 20 minuti, 40 minuti, 1 ora, 2 ore, 4 ore, 8 ore e 24 ore solo dopo il primo giorno di somministrazione.

Una volta che il paziente ha ricevuto 5 dosi di daunorubicina, la successiva terapia sarà a discrezione del team oncologico primario.