Lavdosis Daunorubicin ved pædiatrisk recidiverende/refraktær akut leukæmi

Kræft er fortsat den største årsag til ikke-utilsigtet død hos børn med leukæmi som den mest almindelige form for børnekræft. Selvom helbredelsesraten for pædiatrisk leukæmi er blevet væsentligt forbedret i løbet af de sidste par år, har recidiverende sygdom stadig en dårlig prognose. Resultaterne for børn med multiple recidiverende leukæmi er dystre, lige fra en remissionsrate på 25% i AML efter 2 tilbagefald faldende til 17% efter 3 eller flere tilbagefald og 44% i ALL efter 2 tilbagefald og 27% efter 3 eller flere tilbagefald.

Leukæmi-stamceller, der er resistente over for kemoterapi, bidrager primært til behandlingssvigt, og målretning mod disse celler er fortsat en udfordring. Antracykliner såsom daunorubicin og doxorubicin har været grundpillerne i behandling af leukæmi hos børn i over 50 år. Tidligere undersøgelser viste, at meget lave doser, betydeligt mindre end traditionelt givet, af doxorubicin og daunorubicin hæmmer interaktionen mellem Akt og beta catenin-vejene, som er kendt for at drive udviklingen af ​​leukæmi-stamceller og kemoresistens. Musemodeller viste, at behandling med disse meget lave doser antracykliner ikke undertrykker immunsystemet, men udvider kræftmålrettede T-celler, mens den hæmmer populationer, der vides at hjælpe kræftceller med at undslippe immunsystemet. Derudover reducerede målrettet behandling immun checkpoint-ekspression, en kendt årsag til resistens, på leukæmi-stamceller, hvilket yderligere sensibiliserede dem over for cytotoksiske T-celler. Standarddoser af antracykliner undertrykker hæmatopoiese og igen immunsystemet og tillader således ikke ekspression af disse immunologiske fordele.

Patienter med recidiverende og/eller refraktær akut lymfatisk leukæmi eller akut myeloid leukæmi, i alderen 1-21 år, vil blive kontaktet for at deltage i denne undersøgelse. Disse patienter skal have patologisk bekræftet ALL eller AML, hvis sygdom er refraktær over for to induktionsterapeutiske forsøg, eller som er i 2. eller større tilbagefald, eller som er i 1. tilbagefald eller refraktære over for et enkelt terapeutisk forsøg, men ikke er i stand til at modtage intensiv terapi pga. til andre følgesygdomme. Patienterne vil modtage daunorubicin på 6,75 mg/m2 dagligt i 5 på hinanden følgende dage til en samlet dosis på 33,75 mg/m2.

Det primære formål med denne undersøgelse er at vurdere gennemførligheden og tolerabiliteten af ​​lavdosis daunorubicin. Et andet formål med undersøgelsen er at validere, om T-cellebaserede immunresponser mod kemoresistente leukæmi-stamceller stimuleres ved disse lavere doser af daunorubicin, i håb om at give foreløbige pædiatriske data til yderligere forskning med den hypotese, at målrettet antracyklinbehandling faktisk stimulerer T-cellebaserede immunresponser mod kemoresistente leukæmi-stamceller. Prøver vil blive analyseret ved flowcytometri for stamcelle- og immunmarkører. Det tredje primære mål er at identificere pro vs anti-cancer cellulære immunresponser af målrettet antracyklinbehandling hos disse patienter. Mekanismen for lavdosis DNR-behandling på aktivering af immunogen celledød (ICD) vil blive undersøgt ved at bestemme relative niveauer af skadesassocierede molekylære mønstre. Den tumorogene kapacitet af resistente populationer såsom LSC'er, der udtrykker høje niveauer af immunkontrolpunkter, vil blive testet. Det sekundære formål med denne undersøgelse er at evaluere de farmakokinetiske parametre for lavdosis daunorubicin hos børn med recidiverende/refraktær AML og ALL. Blodprøver til evaluering af lavdosis daunorubicins farmakokinetik (areal under tidskoncentrationskurven, maksimal koncentration, eliminationshalveringstid, clearance) vil blive udtaget før dosering og 5 minutter, 20 minutter, 40 minutter, 1 timer, 2 timer, 4 timer, 8 timer og 24 timer først efter den første dag af dosering.

Når patienten har modtaget 5 doser daunorubicin, vil den efterfølgende behandling være efter det primære onkologiske teams skøn.