Daunorubicine à faible dose dans la leucémie aiguë pédiatrique récidivante/réfractaire

Le cancer demeure la première cause de décès non accidentel chez les enfants, la leucémie étant le type de cancer infantile le plus courant. Bien que les taux de guérison de la leucémie pédiatrique se soient considérablement améliorés au cours des dernières années, les rechutes sont toujours associées à un mauvais pronostic. Les résultats pour les enfants atteints de leucémie à rechutes multiples sont lamentables, allant d'un taux de rémission de 25 % dans la LMA après 2 rechutes à 17 % après 3 rechutes ou plus et à 44 % dans la LAL après 2 rechutes et à 27 % après 3 rechutes ou plus.

Les cellules souches leucémiques résistantes à la chimiothérapie contribuent principalement à l'échec du traitement et le ciblage de ces cellules reste un défi. Les anthracyclines telles que la daunorubicine et la doxorubicine sont les piliers du traitement de la leucémie infantile depuis plus de 50 ans. Des enquêtes antérieures ont révélé que de très faibles doses, nettement inférieures à celles administrées traditionnellement, de doxorubicine et de daunorubicine inhibent l'interaction des voies Akt et bêta-caténine, connue pour favoriser le développement de cellules souches leucémiques et la chimiorésistance. Des modèles de souris ont montré que le traitement avec ces anthracyclines à très faible dose ne supprime pas le système immunitaire mais élargit plutôt le cancer en ciblant les cellules T tout en inhibant les populations connues pour aider les cellules cancéreuses à échapper au système immunitaire. De plus, un traitement ciblé a réduit l'expression du point de contrôle immunitaire, une cause connue de résistance, sur les cellules souches leucémiques, les sensibilisant ainsi davantage aux cellules T cytotoxiques. Des doses standard d'anthracyclines suppriment l'hématopoïèse et à son tour le système immunitaire et ne permettent donc pas l'expression de ces avantages immunologiques.

Les patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë récidivante et/ou réfractaire ou de leucémie myéloïde aiguë, âgés de 1 à 21 ans, seront approchés pour participer à cette étude. Ces patients doivent avoir une LAL ou une LAM pathologiquement confirmée, dont la maladie est réfractaire à deux tentatives thérapeutiques d'induction, ou qui sont en 2ème rechute ou plus, ou qui sont en 1ère rechute ou réfractaires à une seule tentative thérapeutique mais qui ne peuvent pas recevoir de traitement intensif en raison à d'autres comorbidités. Les patients recevront de la daunorubicine à raison de 6,75 mg/m2 par jour pendant 5 jours consécutifs pour une dose totale de 33,75 mg/m2.

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la faisabilité et la tolérabilité de la daunorubicine à faible dose. Un autre objectif de l'étude est de valider si les réponses immunitaires basées sur les lymphocytes T contre les cellules souches de la leucémie chimiorésistante sont stimulées à ces doses plus faibles de daunorubicine, dans l'espoir de fournir des données pédiatriques préliminaires pour d'autres recherches, l'hypothèse étant que le traitement ciblé à l'anthracycline stimule en fait Réponses immunitaires basées sur les lymphocytes T contre les cellules souches de la leucémie chimiorésistantes. Les échantillons seront analysés par cytométrie en flux pour les cellules souches et les marqueurs immunitaires. Le troisième objectif principal est d'identifier les réponses immunitaires cellulaires pro vs anticancéreuses du traitement ciblé par anthracycline chez ces patients. Le mécanisme du traitement DNR à faible dose sur l'activation de la mort cellulaire immunogène (ICD) sera étudié en déterminant les niveaux relatifs des modèles moléculaires associés aux dommages. La capacité tumorigène des populations résistantes telles que les LSC exprimant des niveaux élevés de points de contrôle immunitaires sera testée. L'objectif secondaire de cette étude est d'évaluer les paramètres pharmacocinétiques de la daunorubicine à faible dose chez les enfants atteints de LAM et de LAL en rechute/réfractaire. Des échantillons de sang pour l'évaluation de la pharmacocinétique de la daunorubicine à faible dose (aire sous la courbe de concentration temporelle, concentration maximale, demi-vie d'élimination, clairance) seront prélevés avant l'administration et 5 min, 20 min, 40 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h et 24 h seulement après le premier jour d'administration.

Une fois que le patient a reçu 5 doses de daunorubicine, le traitement ultérieur sera à la discrétion de l'équipe d'oncologie primaire.