Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Lage dosis daunorubicine bij pediatrische recidiverende / refractaire acute leukemie

9 juni 2023 bijgewerkt door: Children's Mercy Hospital Kansas City

Een pilootstudie van gerichte dosering van daunorubicine om chemotherapeutische resistentie te overwinnen bij kinderen met recidiverende of refractaire acute leukemie

In deze pilootstudie zullen geschikte pediatrische patiënten gedurende 5 opeenvolgende dagen worden behandeld met een lage dosis daunorubicine. Alle patiënten die een lage dosis daunorubicine krijgen, zullen gedurende die 5 dagen dagelijks worden beoordeeld op mogelijke toxiciteit. Zodra de patiënt 5 doses daunorubicine heeft gekregen, zal de daaropvolgende therapie worden bepaald door het primaire oncologieteam.

Studie Overzicht

Gedetailleerde beschrijving

Kanker blijft de belangrijkste oorzaak van niet-accidenteel overlijden bij kinderen, waarbij leukemie de meest voorkomende vorm van kinderkanker is. Hoewel de genezingspercentages voor pediatrische leukemie de afgelopen jaren sterk zijn verbeterd, heeft recidiverende ziekte nog steeds een slechte prognose. De resultaten voor kinderen met meervoudig recidiverende leukemie zijn somber, variërend van een remissiepercentage van 25% bij AML na 2 terugvallen tot 17% na 3 of meer terugvallen en 44% bij ALL na 2 terugvallen en 27% na 3 of meer terugvallen.

Leukemiestamcellen die resistent zijn tegen chemotherapie dragen in de eerste plaats bij aan het falen van de behandeling en het blijft een uitdaging om deze cellen aan te pakken. Anthracyclines zoals daunorubicine en doxorubicine zijn al meer dan 50 jaar de pijlers van de therapie voor leukemie bij kinderen. Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat zeer lage doses, aanzienlijk minder dan traditioneel gegeven, van doxorubicine en daunorubicine de interactie remmen van Akt- en bèta-catenineroutes waarvan bekend is dat ze de ontwikkeling van leukemiestamcellen en chemoresistentie stimuleren. Muizenmodellen toonden aan dat behandeling met deze zeer lage dosis anthracyclines het immuunsysteem niet onderdrukt, maar eerder kanker-gerichte T-cellen uitbreidt, terwijl populaties worden geremd waarvan bekend is dat ze kankercellen helpen het immuunsysteem te omzeilen. Bovendien verminderde gerichte behandeling de expressie van het immuuncontrolepunt, een bekende oorzaak van resistentie, op leukemiestamcellen, waardoor ze verder gevoelig werden voor cytotoxische T-cellen. Standaarddoses van anthracyclines onderdrukken de hematopoëse en op hun beurt het immuunsysteem, waardoor deze immunologische voordelen niet tot uiting kunnen komen.

Patiënten met recidiverende en/of refractaire acute lymfoblastische leukemie of acute myeloïde leukemie, in de leeftijd van 1-21 jaar, zullen worden benaderd om deel te nemen aan dit onderzoek. Deze patiënten moeten pathologisch bevestigde ALL of AML hebben, bij wie de ziekte refractair is voor twee inductietherapiepogingen, of die een 2e of grotere recidief hebben, of die een 1e recidief hebben of refractair zijn voor een enkele therapeutische poging, maar geen intensieve therapie kunnen krijgen vanwege naar andere comorbiditeiten. Patiënten zullen gedurende 5 opeenvolgende dagen dagelijks 6,75 mg/m2 daunorubicine krijgen voor een totale dosis van 33,75 mg/m2.

Het primaire doel van deze studie is het beoordelen van de haalbaarheid en verdraagbaarheid van een lage dosis daunorubicine. Een ander doel van de studie is om te valideren of op T-cellen gebaseerde immuunresponsen tegen chemoresistente leukemiestamcellen worden gestimuleerd bij deze lagere doses daunorubicine, in de hoop voorlopige pediatrische gegevens te verschaffen voor verder onderzoek met de hypothese dat gerichte behandeling met anthracycline in feite stimuleert Op T-cellen gebaseerde immuunresponsen tegen chemoresistente leukemiestamcellen. Monsters zullen worden geanalyseerd door middel van flowcytometrie op stamcel- en immuunmarkers. Het derde primaire doel is het identificeren van pro-versus anti-kanker cellulaire immuunresponsen van gerichte behandeling met anthracycline bij deze patiënten. Het mechanisme van lage dosis DNR-behandeling op het activeren van immunogene celdood (ICD) zal worden onderzocht door relatieve niveaus van schade-geassocieerde moleculaire patronen te bepalen. Het tumorigene vermogen van resistente populaties zoals LSC's die hoge niveaus van immuuncontrolepunten tot expressie brengen, zal worden getest. Het secundaire doel van deze studie is het evalueren van de farmacokinetische parameters van een lage dosis daunorubicine bij kinderen met recidiverende/refractaire AML en ALL. Bloedmonsters voor evaluatie van de farmacokinetiek van daunorubicine met een lage dosis (gebied onder de tijdconcentratiecurve, maximale concentratie, eliminatiehalfwaardetijd, klaring) zullen voorafgaand aan de dosering en 5 min, 20 min, 40 min, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur en 24 uur worden afgenomen. pas na de eerste dag van dosering.

Zodra de patiënt 5 doses daunorubicine heeft gekregen, zal de daaropvolgende therapie worden bepaald door het primaire oncologieteam.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

1

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

  • Naam: Chandni Dargan, MD
  • Telefoonnummer: 8163026808
  • E-mail: cdargan@cmh.edu

Studie Contact Back-up

  • Naam: Chasity Cupp
  • Telefoonnummer: 8163026808

Studie Locaties

    • Missouri
      • Kansas City, Missouri, Verenigde Staten, 64108
        • Children's Mercy Hospital

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

1 jaar tot 21 jaar (Kind, Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Patiënten met pathologisch bevestigde ALL of AML, bij wie de ziekte ongevoelig is voor twee inductietherapiepogingen, of die een 2e of grotere terugval hebben, of die een 1e terugval hebben of ongevoelig zijn voor een enkele therapeutische poging, maar op dat moment geen intensieve therapie kunnen krijgen van toestemming.
  • Alle voorafgaande therapieën, inclusief beenmergtransplantatie, zijn acceptabel. Polssteroïden (van 5 dagen of minder in de voorgaande maand) toegediend als onderdeel van een routinematige onderhoudstherapie zijn aanvaardbaar.
  • Leeftijd 1 tot en met 21 jaar
  • Gevestigde centrale katheter IV-toegang

Uitsluitingscriteria:

  • Vrouwtjes waarvan bekend is dat ze zwanger zijn of borstvoeding geven
  • Elke hartaandoening van graad 3 of hoger volgens CTCAE versie 5
  • Patiënten met echocardiografisch bewijs van cardiomyopathie (verkortingsfractie <27% of ejectiefractie <50%)
  • Ongecontroleerde sepsis
  • Absolute blasttelling >50 x10(3)/mcl bij inschrijving of op dag 1 van de studie
  • Directe hyperbilirubinemie >5mg/dL
  • Graad 3 of hoger anafylaxie voor daunorubicine
  • Niet-Engels sprekend
  • Patiënten die naar het oordeel van de PI geen studiespecifieke procedures kunnen verdragen
  • Patiënten die ciclosporine, tacrolimus of andere middelen hebben gekregen om graft-vs-hostziekte te voorkomen of te behandelen na beenmergtransplantatie in de afgelopen 14 dagen
  • Gelijktijdige onderzoeksgeneesmiddelen of andere chemotherapeutica (exclusief hydroxyurea), immunotherapieën of biosimilars gedurende de 5 dagen van daunorubicine.
  • Eerdere cumulatieve doses antracyclines vormen geen uitsluiting, ongeacht de totale cumulatieve dosis die eerder is ontvangen.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Patiënten met recidiverende/refractaire ALL en AML
Patiënten in deze arm zullen dagelijks 6,75 mg/m2 daunorubicine krijgen gedurende 5 opeenvolgende dagen.
In aanmerking komende patiënten met recidiverende en/of refractaire acute leukemie zullen dagelijks daunorubicine 6,75 mg/m2 krijgen gedurende 5 opeenvolgende dagen.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Incidentie van een lage dosis Daunorubicine Haalbaarheid zoals beoordeeld door het absolute aantal ontploffingen
Tijdsspanne: 24 maanden
Haalbaarheidsfalen als gevolg van progressieve leukemie wordt gedefinieerd als een stijging van het absolute aantal blasten (ABC) van> 10.000 / dag op twee opeenvolgende dagen die blijft stijgen> 10.000 / dag na het starten van hydroxyurea.
24 maanden
Incidentie van lage dosis Daunorubicine Haalbaarheid zoals beoordeeld door progressie van extramedullaire leukemie
Tijdsspanne: 24 maanden
Een lage dosis daunorubicine wordt ook niet haalbaar geacht als er aanwijzingen zijn voor progressie van extramedullaire leukemie, zoals progressie van chloroma of leukemia cutis. of als de patiënt oncontroleerbare misselijkheid en/of braken ervaart.
24 maanden
Incidentie van lage dosis daunorubicine Haalbaarheid zoals beoordeeld door patiëntsymptomen
Tijdsspanne: 24 maanden
Een lage dosis daunorubicine wordt ook niet haalbaar geacht als de patiënt oncontroleerbare misselijkheid en/of braken ervaart.
24 maanden
Op T-cellen gebaseerde immuunresponsen tegen chemoresistente leukemiestamcellen (LSC) worden gestimuleerd bij lagere doses daunorubicine om voorlopige gegevens te verschaffen voor verder onderzoek.
Tijdsspanne: 24 maanden
Het is bekend dat leukemiestamcellen (LSC's) resistent zijn tegen chemotherapie, wat kan leiden tot falen van de behandeling. In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat gerichte behandeling met anthracycline de immuuncontrolepuntexpressie op LSC's vermindert, waardoor LSC's mogelijk gevoelig worden voor cytotoxische T-cellen. Dit wordt gemeten in ons onderzoek.
24 maanden
De pro-versus anti-kanker cellulaire immuunrespons van gerichte behandeling met antracycline bij patiënten met recidiverende/refractaire acute leukemie
Tijdsspanne: 24 maanden
Chemotherapie wordt meestal toegediend in maximaal getolereerde doses, wat leidt tot secundaire immunosuppressie. Met andere woorden, gunstige immunologische bijwerkingen kunnen worden afgezwakt als chemotherapie in hoge doses wordt gegeven. De Wnt-route (die een sleutelrol speelt bij chemoresistentie van LSC's) vermindert de rekrutering van T-cellen naar tumoren. Beschikbare gegevens in muismodellen geven aan dat gerichte behandeling met anthracycline kankergerichte T-cellen uitbreidt, terwijl populaties worden geremd waarvan bekend is dat ze kankercellen helpen het immuunsysteem te omzeilen. Dit wordt gemeten in ons onderzoek.
24 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Farmacokinetische parameters van een lage dosis daunorubicine bij kinderen met recidiverende/refractaire AML en ALL zoals beoordeeld aan de hand van maximale concentratie.
Tijdsspanne: 24 maanden
Seriële daunorubicinespiegels voor evaluatie van de maximale concentratie zullen voorafgaand aan infusie en op 5, 20 en 40 minuten en op uren 1, 2, 4, 8 en 24 na infusie worden getrokken.
24 maanden
Farmacokinetische parameters van laaggedoseerde daunorubicine bij kinderen met recidiverende/refractaire AML en ALL zoals beoordeeld door tijd bij maximale concentratie.
Tijdsspanne: 24 maanden
Seriële daunorubicinespiegels voor evaluatie van de tijd bij maximale concentratie zullen voorafgaand aan infusie en op 5, 20 en 40 minuten en uren 1,2,4,8 en 24 na infusie worden getrokken.
24 maanden
Farmacokinetische parameters van een lage dosis daunorubicine bij kinderen met recidiverende/refractaire AML en ALL zoals beoordeeld door Area Under the Curve.
Tijdsspanne: 24 maanden
Seriële daunorubicinespiegels voor beoordeling van de blootstelling door het meten van het gebied onder de curve zullen voorafgaand aan de infusie en 5, 20 en 40 minuten en 1,2,4,8 en 24 uur na de infusie worden getrokken.
24 maanden
Farmacokinetische parameters van een lage dosis daunorubicine bij kinderen met recidiverende/refractaire AML en ALL zoals beoordeeld door eliminatiehalfwaardetijd
Tijdsspanne: 24 maanden
Seriële daunorubicinespiegels voor evaluatie van de blootstelling door meting van de eliminatiehalfwaardetijd zullen voorafgaand aan de infusie en 5, 20 en 40 minuten en 1,2,4,8 en 24 uur na de infusie worden bepaald.
24 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Chandni Dargan, MD, Children's Mercy Hospital Kansas City

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

8 mei 2020

Primaire voltooiing (Werkelijk)

30 juni 2022

Studie voltooiing (Werkelijk)

30 juni 2022

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

28 augustus 2020

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

18 september 2020

Eerst geplaatst (Werkelijk)

24 september 2020

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

28 juni 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

9 juni 2023

Laatst geverifieerd

1 juni 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

3
Abonneren