- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT04562792
Lage dosis daunorubicine bij pediatrische recidiverende / refractaire acute leukemie
Een pilootstudie van gerichte dosering van daunorubicine om chemotherapeutische resistentie te overwinnen bij kinderen met recidiverende of refractaire acute leukemie
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Kanker blijft de belangrijkste oorzaak van niet-accidenteel overlijden bij kinderen, waarbij leukemie de meest voorkomende vorm van kinderkanker is. Hoewel de genezingspercentages voor pediatrische leukemie de afgelopen jaren sterk zijn verbeterd, heeft recidiverende ziekte nog steeds een slechte prognose. De resultaten voor kinderen met meervoudig recidiverende leukemie zijn somber, variërend van een remissiepercentage van 25% bij AML na 2 terugvallen tot 17% na 3 of meer terugvallen en 44% bij ALL na 2 terugvallen en 27% na 3 of meer terugvallen.
Leukemiestamcellen die resistent zijn tegen chemotherapie dragen in de eerste plaats bij aan het falen van de behandeling en het blijft een uitdaging om deze cellen aan te pakken. Anthracyclines zoals daunorubicine en doxorubicine zijn al meer dan 50 jaar de pijlers van de therapie voor leukemie bij kinderen. Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat zeer lage doses, aanzienlijk minder dan traditioneel gegeven, van doxorubicine en daunorubicine de interactie remmen van Akt- en bèta-catenineroutes waarvan bekend is dat ze de ontwikkeling van leukemiestamcellen en chemoresistentie stimuleren. Muizenmodellen toonden aan dat behandeling met deze zeer lage dosis anthracyclines het immuunsysteem niet onderdrukt, maar eerder kanker-gerichte T-cellen uitbreidt, terwijl populaties worden geremd waarvan bekend is dat ze kankercellen helpen het immuunsysteem te omzeilen. Bovendien verminderde gerichte behandeling de expressie van het immuuncontrolepunt, een bekende oorzaak van resistentie, op leukemiestamcellen, waardoor ze verder gevoelig werden voor cytotoxische T-cellen. Standaarddoses van anthracyclines onderdrukken de hematopoëse en op hun beurt het immuunsysteem, waardoor deze immunologische voordelen niet tot uiting kunnen komen.
Patiënten met recidiverende en/of refractaire acute lymfoblastische leukemie of acute myeloïde leukemie, in de leeftijd van 1-21 jaar, zullen worden benaderd om deel te nemen aan dit onderzoek. Deze patiënten moeten pathologisch bevestigde ALL of AML hebben, bij wie de ziekte refractair is voor twee inductietherapiepogingen, of die een 2e of grotere recidief hebben, of die een 1e recidief hebben of refractair zijn voor een enkele therapeutische poging, maar geen intensieve therapie kunnen krijgen vanwege naar andere comorbiditeiten. Patiënten zullen gedurende 5 opeenvolgende dagen dagelijks 6,75 mg/m2 daunorubicine krijgen voor een totale dosis van 33,75 mg/m2.
Het primaire doel van deze studie is het beoordelen van de haalbaarheid en verdraagbaarheid van een lage dosis daunorubicine. Een ander doel van de studie is om te valideren of op T-cellen gebaseerde immuunresponsen tegen chemoresistente leukemiestamcellen worden gestimuleerd bij deze lagere doses daunorubicine, in de hoop voorlopige pediatrische gegevens te verschaffen voor verder onderzoek met de hypothese dat gerichte behandeling met anthracycline in feite stimuleert Op T-cellen gebaseerde immuunresponsen tegen chemoresistente leukemiestamcellen. Monsters zullen worden geanalyseerd door middel van flowcytometrie op stamcel- en immuunmarkers. Het derde primaire doel is het identificeren van pro-versus anti-kanker cellulaire immuunresponsen van gerichte behandeling met anthracycline bij deze patiënten. Het mechanisme van lage dosis DNR-behandeling op het activeren van immunogene celdood (ICD) zal worden onderzocht door relatieve niveaus van schade-geassocieerde moleculaire patronen te bepalen. Het tumorigene vermogen van resistente populaties zoals LSC's die hoge niveaus van immuuncontrolepunten tot expressie brengen, zal worden getest. Het secundaire doel van deze studie is het evalueren van de farmacokinetische parameters van een lage dosis daunorubicine bij kinderen met recidiverende/refractaire AML en ALL. Bloedmonsters voor evaluatie van de farmacokinetiek van daunorubicine met een lage dosis (gebied onder de tijdconcentratiecurve, maximale concentratie, eliminatiehalfwaardetijd, klaring) zullen voorafgaand aan de dosering en 5 min, 20 min, 40 min, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur en 24 uur worden afgenomen. pas na de eerste dag van dosering.
Zodra de patiënt 5 doses daunorubicine heeft gekregen, zal de daaropvolgende therapie worden bepaald door het primaire oncologieteam.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Chandni Dargan, MD
- Telefoonnummer: 8163026808
- E-mail: cdargan@cmh.edu
Studie Contact Back-up
- Naam: Chasity Cupp
- Telefoonnummer: 8163026808
Studie Locaties
-
-
Missouri
-
Kansas City, Missouri, Verenigde Staten, 64108
- Children's Mercy Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten met pathologisch bevestigde ALL of AML, bij wie de ziekte ongevoelig is voor twee inductietherapiepogingen, of die een 2e of grotere terugval hebben, of die een 1e terugval hebben of ongevoelig zijn voor een enkele therapeutische poging, maar op dat moment geen intensieve therapie kunnen krijgen van toestemming.
- Alle voorafgaande therapieën, inclusief beenmergtransplantatie, zijn acceptabel. Polssteroïden (van 5 dagen of minder in de voorgaande maand) toegediend als onderdeel van een routinematige onderhoudstherapie zijn aanvaardbaar.
- Leeftijd 1 tot en met 21 jaar
- Gevestigde centrale katheter IV-toegang
Uitsluitingscriteria:
- Vrouwtjes waarvan bekend is dat ze zwanger zijn of borstvoeding geven
- Elke hartaandoening van graad 3 of hoger volgens CTCAE versie 5
- Patiënten met echocardiografisch bewijs van cardiomyopathie (verkortingsfractie <27% of ejectiefractie <50%)
- Ongecontroleerde sepsis
- Absolute blasttelling >50 x10(3)/mcl bij inschrijving of op dag 1 van de studie
- Directe hyperbilirubinemie >5mg/dL
- Graad 3 of hoger anafylaxie voor daunorubicine
- Niet-Engels sprekend
- Patiënten die naar het oordeel van de PI geen studiespecifieke procedures kunnen verdragen
- Patiënten die ciclosporine, tacrolimus of andere middelen hebben gekregen om graft-vs-hostziekte te voorkomen of te behandelen na beenmergtransplantatie in de afgelopen 14 dagen
- Gelijktijdige onderzoeksgeneesmiddelen of andere chemotherapeutica (exclusief hydroxyurea), immunotherapieën of biosimilars gedurende de 5 dagen van daunorubicine.
- Eerdere cumulatieve doses antracyclines vormen geen uitsluiting, ongeacht de totale cumulatieve dosis die eerder is ontvangen.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
Experimenteel: Patiënten met recidiverende/refractaire ALL en AML
Patiënten in deze arm zullen dagelijks 6,75 mg/m2 daunorubicine krijgen gedurende 5 opeenvolgende dagen.
|
In aanmerking komende patiënten met recidiverende en/of refractaire acute leukemie zullen dagelijks daunorubicine 6,75 mg/m2 krijgen gedurende 5 opeenvolgende dagen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Incidentie van een lage dosis Daunorubicine Haalbaarheid zoals beoordeeld door het absolute aantal ontploffingen
Tijdsspanne: 24 maanden
|
Haalbaarheidsfalen als gevolg van progressieve leukemie wordt gedefinieerd als een stijging van het absolute aantal blasten (ABC) van> 10.000 / dag op twee opeenvolgende dagen die blijft stijgen> 10.000 / dag na het starten van hydroxyurea.
|
24 maanden
|
Incidentie van lage dosis Daunorubicine Haalbaarheid zoals beoordeeld door progressie van extramedullaire leukemie
Tijdsspanne: 24 maanden
|
Een lage dosis daunorubicine wordt ook niet haalbaar geacht als er aanwijzingen zijn voor progressie van extramedullaire leukemie, zoals progressie van chloroma of leukemia cutis.
of als de patiënt oncontroleerbare misselijkheid en/of braken ervaart.
|
24 maanden
|
Incidentie van lage dosis daunorubicine Haalbaarheid zoals beoordeeld door patiëntsymptomen
Tijdsspanne: 24 maanden
|
Een lage dosis daunorubicine wordt ook niet haalbaar geacht als de patiënt oncontroleerbare misselijkheid en/of braken ervaart.
|
24 maanden
|
Op T-cellen gebaseerde immuunresponsen tegen chemoresistente leukemiestamcellen (LSC) worden gestimuleerd bij lagere doses daunorubicine om voorlopige gegevens te verschaffen voor verder onderzoek.
Tijdsspanne: 24 maanden
|
Het is bekend dat leukemiestamcellen (LSC's) resistent zijn tegen chemotherapie, wat kan leiden tot falen van de behandeling.
In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat gerichte behandeling met anthracycline de immuuncontrolepuntexpressie op LSC's vermindert, waardoor LSC's mogelijk gevoelig worden voor cytotoxische T-cellen.
Dit wordt gemeten in ons onderzoek.
|
24 maanden
|
De pro-versus anti-kanker cellulaire immuunrespons van gerichte behandeling met antracycline bij patiënten met recidiverende/refractaire acute leukemie
Tijdsspanne: 24 maanden
|
Chemotherapie wordt meestal toegediend in maximaal getolereerde doses, wat leidt tot secundaire immunosuppressie.
Met andere woorden, gunstige immunologische bijwerkingen kunnen worden afgezwakt als chemotherapie in hoge doses wordt gegeven.
De Wnt-route (die een sleutelrol speelt bij chemoresistentie van LSC's) vermindert de rekrutering van T-cellen naar tumoren.
Beschikbare gegevens in muismodellen geven aan dat gerichte behandeling met anthracycline kankergerichte T-cellen uitbreidt, terwijl populaties worden geremd waarvan bekend is dat ze kankercellen helpen het immuunsysteem te omzeilen.
Dit wordt gemeten in ons onderzoek.
|
24 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Farmacokinetische parameters van een lage dosis daunorubicine bij kinderen met recidiverende/refractaire AML en ALL zoals beoordeeld aan de hand van maximale concentratie.
Tijdsspanne: 24 maanden
|
Seriële daunorubicinespiegels voor evaluatie van de maximale concentratie zullen voorafgaand aan infusie en op 5, 20 en 40 minuten en op uren 1, 2, 4, 8 en 24 na infusie worden getrokken.
|
24 maanden
|
Farmacokinetische parameters van laaggedoseerde daunorubicine bij kinderen met recidiverende/refractaire AML en ALL zoals beoordeeld door tijd bij maximale concentratie.
Tijdsspanne: 24 maanden
|
Seriële daunorubicinespiegels voor evaluatie van de tijd bij maximale concentratie zullen voorafgaand aan infusie en op 5, 20 en 40 minuten en uren 1,2,4,8 en 24 na infusie worden getrokken.
|
24 maanden
|
Farmacokinetische parameters van een lage dosis daunorubicine bij kinderen met recidiverende/refractaire AML en ALL zoals beoordeeld door Area Under the Curve.
Tijdsspanne: 24 maanden
|
Seriële daunorubicinespiegels voor beoordeling van de blootstelling door het meten van het gebied onder de curve zullen voorafgaand aan de infusie en 5, 20 en 40 minuten en 1,2,4,8 en 24 uur na de infusie worden getrokken.
|
24 maanden
|
Farmacokinetische parameters van een lage dosis daunorubicine bij kinderen met recidiverende/refractaire AML en ALL zoals beoordeeld door eliminatiehalfwaardetijd
Tijdsspanne: 24 maanden
|
Seriële daunorubicinespiegels voor evaluatie van de blootstelling door meting van de eliminatiehalfwaardetijd zullen voorafgaand aan de infusie en 5, 20 en 40 minuten en 1,2,4,8 en 24 uur na de infusie worden bepaald.
|
24 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Chandni Dargan, MD, Children's Mercy Hospital Kansas City
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, Kawashima T, Hudson MM, Meadows AT, Friedman DL, Marina N, Hobbie W, Kadan-Lottick NS, Schwartz CL, Leisenring W, Robison LL; Childhood Cancer Survivor Study. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med. 2006 Oct 12;355(15):1572-82. doi: 10.1056/NEJMsa060185.
- Nguyen K, Devidas M, Cheng SC, La M, Raetz EA, Carroll WL, Winick NJ, Hunger SP, Gaynon PS, Loh ML; Children's Oncology Group. Factors influencing survival after relapse from acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. Leukemia. 2008 Dec;22(12):2142-50. doi: 10.1038/leu.2008.251. Epub 2008 Sep 25.
- Felker GM, Thompson RE, Hare JM, Hruban RH, Clemetson DE, Howard DL, Baughman KL, Kasper EK. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med. 2000 Apr 13;342(15):1077-84. doi: 10.1056/NEJM200004133421502.
- Ward E, DeSantis C, Robbins A, Kohler B, Jemal A. Childhood and adolescent cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 2014 Mar-Apr;64(2):83-103. doi: 10.3322/caac.21219. Epub 2014 Jan 31.
- Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, Bowman WP, Carroll AJ, Carroll WL, Linda S, Martin PL, Pullen DJ, Viswanatha D, Willman CL, Winick N, Camitta BM; Children's Oncology Group. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study. Blood. 2008 Jun 15;111(12):5477-85. doi: 10.1182/blood-2008-01-132837. Epub 2008 Apr 3.
- Armenian SH. Improving screening practices in childhood cancer survivors at risk for treatment-related heart failure. J Clin Oncol. 2014 Dec 10;32(35):3923-5. doi: 10.1200/JCO.2014.58.5562. Epub 2014 Nov 3. No abstract available.
- Reulen RC, Winter DL, Frobisher C, Lancashire ER, Stiller CA, Jenney ME, Skinner R, Stevens MC, Hawkins MM; British Childhood Cancer Survivor Study Steering Group. Long-term cause-specific mortality among survivors of childhood cancer. JAMA. 2010 Jul 14;304(2):172-9. doi: 10.1001/jama.2010.923.
- Blanco JG, Sun CL, Landier W, Chen L, Esparza-Duran D, Leisenring W, Mays A, Friedman DL, Ginsberg JP, Hudson MM, Neglia JP, Oeffinger KC, Ritchey AK, Villaluna D, Relling MV, Bhatia S. Anthracycline-related cardiomyopathy after childhood cancer: role of polymorphisms in carbonyl reductase genes--a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol. 2012 May 1;30(13):1415-21. doi: 10.1200/JCO.2011.34.8987. Epub 2011 Nov 28.
- van Nimwegen FA, Ntentas G, Darby SC, Schaapveld M, Hauptmann M, Lugtenburg PJ, Janus CPM, Daniels L, van Leeuwen FE, Cutter DJ, Aleman BMP. Risk of heart failure in survivors of Hodgkin lymphoma: effects of cardiac exposure to radiation and anthracyclines. Blood. 2017 Apr 20;129(16):2257-2265. doi: 10.1182/blood-2016-09-740332. Epub 2017 Jan 31.
- Huang J, Nguyen-McCarty M, Hexner EO, Danet-Desnoyers G, Klein PS. Maintenance of hematopoietic stem cells through regulation of Wnt and mTOR pathways. Nat Med. 2012 Dec;18(12):1778-85. doi: 10.1038/nm.2984. Epub 2012 Nov 11.
- Korkaya H, Paulson A, Charafe-Jauffret E, Ginestier C, Brown M, Dutcher J, Clouthier SG, Wicha MS. Regulation of mammary stem/progenitor cells by PTEN/Akt/beta-catenin signaling. PLoS Biol. 2009 Jun 2;7(6):e1000121. doi: 10.1371/journal.pbio.1000121. Epub 2009 Jun 2.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het immuunsysteem
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Lymfoproliferatieve aandoeningen
- Lymfatische ziekten
- Immunoproliferatieve aandoeningen
- Leukemie, Lymfoïde
- Leukemie
- Voorlopercel lymfoblastische leukemie-lymfoom
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Enzymremmers
- Antineoplastische middelen
- Topoisomerase II-remmers
- Topoisomeraseremmers
- Antibiotica, antineoplastiek
- Daunorubicine
Andere studie-ID-nummers
- STUDY00001114
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .