Dosis bajas de daunorrubicina en leucemia aguda pediátrica recidivante/refractaria

El cáncer sigue siendo la causa número uno de muerte no accidental en niños, siendo la leucemia el tipo más común de cáncer infantil. Aunque las tasas de curación de la leucemia pediátrica han mejorado mucho en los últimos años, la enfermedad recidivante aún conlleva un mal pronóstico. Los resultados para los niños con leucemia con múltiples recaídas son sombríos, y van desde una tasa de remisión del 25 % en la LMA después de 2 recaídas hasta el 17 % después de 3 o más recaídas y el 44 % en la LLA después de 2 recaídas y el 27 % después de 3 o más recaídas.

Las células madre de la leucemia que son resistentes a la quimioterapia contribuyen principalmente al fracaso del tratamiento y atacar a estas células sigue siendo un desafío. Las antraciclinas, como la daunorrubicina y la doxorrubicina, han sido los pilares del tratamiento de la leucemia infantil durante más de 50 años. Investigaciones anteriores encontraron que dosis muy bajas, significativamente menores que las administradas tradicionalmente, de doxorrubicina y daunorrubicina inhiben la interacción de Akt y las vías de beta catenina, que se sabe que impulsan el desarrollo de células madre de leucemia y quimiorresistencia. Los modelos de ratones mostraron que el tratamiento con estas antraciclinas en dosis muy bajas no suprime el sistema inmunitario, sino que expande el cáncer que se dirige a las células T mientras inhibe las poblaciones conocidas por ayudar a las células cancerosas a evadir el sistema inmunitario. Además, el tratamiento dirigido redujo la expresión del punto de control inmunitario, una causa conocida de resistencia, en las células madre de la leucemia, lo que las sensibilizó aún más a las células T citotóxicas. Las dosis estándar de antraciclinas suprimen la hematopoyesis y, a su vez, el sistema inmunológico y, por lo tanto, no permiten la expresión de estos beneficios inmunológicos.

Se invitará a participar en este estudio a pacientes con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda en recaída y/o refractaria, de 1 a 21 años de edad. Estos pacientes deben tener LLA o AML patológicamente confirmada, cuya enfermedad es refractaria a dos intentos terapéuticos de inducción, o que están en 2da o mayor recaída, o que están en 1ra recaída o refractarios a un solo intento terapéutico pero no pueden recibir terapia intensiva debido a a otras comorbilidades. Los pacientes recibirán daunorrubicina a 6,75 mg/m2 al día durante 5 días consecutivos para una dosis total de 33,75 mg/m2.

El objetivo principal de este estudio es evaluar la viabilidad y la tolerabilidad de la daunorrubicina en dosis bajas. Otro objetivo del estudio es validar si las respuestas inmunitarias basadas en células T contra las células madre de leucemia quimiorresistentes se estimulan con estas dosis más bajas de daunorrubicina, con la esperanza de proporcionar datos pediátricos preliminares para futuras investigaciones con la hipótesis de que el tratamiento dirigido con antraciclinas de hecho estimula Respuestas inmunes basadas en células T contra células madre de leucemia quimiorresistentes. Las muestras se analizarán mediante citometría de flujo para células madre y marcadores inmunitarios. El tercer objetivo principal es identificar respuestas inmunitarias celulares favorables frente a anticancerígenas del tratamiento dirigido con antraciclinas en estos pacientes. Se investigará el mecanismo del tratamiento con dosis bajas de DNR sobre la activación de la muerte celular inmunogénica (DCI) mediante la determinación de niveles relativos de patrones moleculares asociados al daño. Se probará la capacidad tumorigénica de poblaciones resistentes como las LSC que expresan altos niveles de puntos de control inmunitarios. El objetivo secundario de este estudio es evaluar los parámetros farmacocinéticos de dosis bajas de daunorrubicina en niños con LMA y LLA en recaída o refractarios. Se extraerán muestras de sangre para la evaluación de la farmacocinética de la daunorrubicina en dosis bajas (área bajo la curva de concentración de tiempo, concentración máxima, semivida de eliminación, aclaramiento) antes de la dosificación y 5 min, 20 min, 40 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h y 24 h sólo después del primer día de dosificación.

Una vez que el paciente haya recibido 5 dosis de daunorrubicina, la terapia posterior quedará a criterio del equipo de oncología primaria.