Nízká dávka daunorubicinu u dětské recidivující/refrakterní akutní leukémie

Rakovina zůstává nejčastější příčinou nenáhodné úmrtí u dětí, přičemž leukémie je nejčastějším typem dětské rakoviny. Ačkoli se míra vyléčení dětské leukémie v posledních několika letech výrazně zlepšila, recidivující onemocnění má stále špatnou prognózu. Výsledky u dětí s mnohočetně relabující leukémií jsou tristní, od míry remise 25 % u AML po 2 recidivách spadajících do 17 % po 3 nebo více recidivách a 44 % u ALL po 2 recidivách a 27 % po 3 a více recidivách.

Kmenové buňky leukémie, které jsou odolné vůči chemoterapii, primárně přispívají k selhání léčby a zacílení na tyto buňky zůstává výzvou. Antracykliny, jako je daunorubicin a doxorubicin, jsou hlavními pilíři léčby dětské leukémie již více než 50 let. Předchozí výzkumy zjistily, že velmi nízké dávky doxorubicinu a daunorubicinu, významně nižší než tradičně podávané, inhibují interakci Akt a beta cateninových drah, o kterých je známo, že řídí vývoj leukemických kmenových buněk a chemorezistence. Myší modely ukázaly, že léčba těmito velmi nízkými dávkami antracyklinů nepotlačuje imunitní systém, ale spíše rozšiřuje T buňky zacílené na rakovinu a zároveň inhibuje populace, o nichž je známo, že pomáhají rakovinným buňkám uniknout imunitnímu systému. Kromě toho cílená léčba snížila expresi imunitního kontrolního bodu, známou příčinu rezistence, na kmenových buňkách leukémie, čímž je dále senzibilizovala na cytotoxické T buňky. Standardní dávky antracyklinů potlačují hematopoézu a následně imunitní systém, a tak neumožňují vyjádření těchto imunologických výhod.

K účasti na této studii budou osloveni pacienti s relabující a/nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií nebo akutní myeloidní leukémií ve věku 1-21 let. Tito pacienti musí mít patologicky potvrzenou ALL nebo AML, jejichž onemocnění je refrakterní na dva indukční terapeutické pokusy nebo kteří jsou ve 2. nebo větším relapsu, nebo kteří jsou v 1. relapsu nebo jsou refrakterní na jediný terapeutický pokus, ale nejsou schopni podstoupit intenzivní terapii z důvodu na další komorbidity. Pacienti budou dostávat daunorubicin v dávce 6,75 mg/m2 denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů v celkové dávce 33,75 mg/m2.

Primárním cílem této studie je posoudit proveditelnost a snášenlivost nízké dávky daunorubicinu. Dalším cílem studie je ověřit, zda jsou imunitní reakce založené na T buňkách proti kmenovým buňkám chemorezistentní leukémie stimulovány těmito nižšími dávkami daunorubicinu, v naději, že poskytnou předběžná pediatrická data pro další výzkum s hypotézou, že cílená léčba antracykliny ve skutečnosti stimuluje Imunitní reakce založené na T buňkách proti kmenovým buňkám chemorezistentní leukémie. Vzorky budou analyzovány průtokovou cytometrií na kmenové buňky a imunitní markery. Třetím primárním cílem je identifikovat pro vs protirakovinné buněčné imunitní odpovědi cílené léčby antracykliny u těchto pacientů. Mechanismus léčby nízkou dávkou DNR na aktivaci imunogenní buněčné smrti (ICD) bude zkoumán stanovením relativních úrovní molekulárních vzorů spojených s poškozením. Bude testována tumorigenní kapacita rezistentních populací, jako jsou LSC exprimující vysoké hladiny imunitních kontrolních bodů. Sekundárním cílem této studie je zhodnotit farmakokinetické parametry nízké dávky daunorubicinu u dětí s relabující/refrakterní AML a ALL. Vzorky krve pro hodnocení farmakokinetiky nízké dávky daunorubicinu (plocha pod křivkou časové koncentrace, maximální koncentrace, poločas eliminace, clearance) budou odebrány před podáním dávky a 5 minut, 20 minut, 40 minut, 1 hodin, 2 hodin, 4 hodin, 8 hodin a 24 hodin pouze po prvním dni podávání.

Jakmile pacient dostane 5 dávek daunorubicinu, následná terapie bude na uvážení primáře onkologického týmu.