Niedrig dosiertes Daunorubicin bei rezidivierter/refraktärer akuter Leukämie bei Kindern

Krebs ist nach wie vor die häufigste nicht unfallbedingte Todesursache bei Kindern, wobei Leukämie die häufigste Krebsart im Kindesalter ist. Obwohl sich die Heilungsraten für pädiatrische Leukämie in den letzten Jahren stark verbessert haben, hat die rezidivierende Erkrankung immer noch eine schlechte Prognose. Die Ergebnisse für Kinder mit mehrfach rezidivierter Leukämie sind düster und reichen von einer Remissionsrate von 25 % bei AML nach 2 Schüben, die auf 17 % nach 3 oder mehr Schüben und 44 % bei ALL nach 2 Schüben und 27 % nach 3 oder mehr Schüben abfällt.

Gegen Chemotherapie resistente Leukämie-Stammzellen tragen in erster Linie zum Therapieversagen bei, und die Bekämpfung dieser Zellen bleibt eine Herausforderung. Anthrazykline wie Daunorubicin und Doxorubicin sind seit über 50 Jahren die Hauptstützen der Therapie von Leukämie im Kindesalter. Frühere Untersuchungen ergaben, dass sehr niedrige Dosen von Doxorubicin und Daunorubicin, deutlich weniger als herkömmlich verabreicht, die Wechselwirkung von Akt- und Beta-Catenin-Wegen hemmen, von denen bekannt ist, dass sie die Entwicklung von Leukämie-Stammzellen und Chemoresistenz vorantreiben. Mausmodelle zeigten, dass die Behandlung mit diesen sehr niedrig dosierten Anthrazyklinen das Immunsystem nicht unterdrückt, sondern Krebs gezielt auf T-Zellen ausdehnt, während Populationen gehemmt werden, von denen bekannt ist, dass sie Krebszellen dabei helfen, dem Immunsystem auszuweichen. Darüber hinaus reduzierte eine gezielte Behandlung die Immun-Checkpoint-Expression, eine bekannte Ursache für Resistenzen, auf Leukämie-Stammzellen und sensibilisierte sie so weiter für zytotoxische T-Zellen. Standarddosen von Anthracyclinen unterdrücken die Hämatopoese und damit das Immunsystem und erlauben somit nicht die Expression dieser immunologischen Vorteile.

Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie oder akuter myeloischer Leukämie im Alter von 1 bis 21 Jahren werden zur Teilnahme an dieser Studie aufgefordert. Diese Patienten müssen eine pathologisch bestätigte ALL oder AML haben, deren Erkrankung zwei therapeutischen Induktionsversuchen nicht standhält, oder die sich in einem 2. oder höheren Rückfall befinden, oder die sich im 1. Rückfall befinden oder einem einzigen therapeutischen Versuch nicht gewachsen sind, aber aufgrund einer Intensivtherapie nicht in der Lage sind zu anderen Komorbiditäten. Die Patienten erhalten täglich 6,75 mg/m2 Daunorubicin an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit einer Gesamtdosis von 33,75 mg/m2.

Das primäre Ziel dieser Studie ist es, die Durchführbarkeit und Verträglichkeit von niedrig dosiertem Daunorubicin zu beurteilen. Ein weiteres Ziel der Studie ist es zu validieren, ob T-Zell-basierte Immunantworten gegen chemoresistente Leukämie-Stammzellen bei diesen niedrigeren Dosen von Daunorubicin stimuliert werden, in der Hoffnung, vorläufige pädiatrische Daten für weitere Forschung zu liefern, wobei die Hypothese lautet, dass eine gezielte Anthrazyklin-Behandlung tatsächlich stimuliert T-Zell-basierte Immunantworten gegen chemoresistente Leukämie-Stammzellen. Die Proben werden mittels Durchflusszytometrie auf Stammzellen- und Immunmarker analysiert. Das dritte primäre Ziel ist es, bei diesen Patienten positive vs. zelluläre Immunantworten gegen Krebs auf eine gezielte Behandlung mit Anthrazyklinen zu identifizieren. Der Mechanismus einer niedrig dosierten DNR-Behandlung auf die Aktivierung des immunogenen Zelltods (ICD) wird untersucht, indem die relativen Niveaus von schädigungsassoziierten molekularen Mustern bestimmt werden. Die tumorerzeugende Kapazität von resistenten Populationen wie LSCs, die ein hohes Maß an Immun-Checkpoints exprimieren, wird getestet. Das sekundäre Ziel dieser Studie ist die Bewertung der pharmakokinetischen Parameter von niedrig dosiertem Daunorubicin bei Kindern mit rezidivierter/refraktärer AML und ALL. Blutproben zur Bewertung der Pharmakokinetik von Daunorubicin in niedriger Dosis (Fläche unter der zeitlichen Konzentrationskurve, maximale Konzentration, Eliminationshalbwertszeit, Clearance) werden vor der Verabreichung sowie 5 Minuten, 20 Minuten, 40 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 8 Stunden und 24 Stunden entnommen erst nach dem ersten Einnahmetag.

Sobald der Patient 5 Dosen Daunorubicin erhalten hat, liegt die weitere Therapie im Ermessen des primären Onkologieteams.