Lavdose Daunorubicin ved pediatrisk residiverende/refraktær akutt leukemi

Kreft er fortsatt den viktigste årsaken til ikke-tilfeldig død hos barn med leukemi som den vanligste typen barnekreft. Selv om kurraten for pediatrisk leukemi har blitt kraftig forbedret de siste årene, har tilbakefallende sykdom fortsatt en dårlig prognose. Utfallene for barn med multiple tilbakefall leukemi er dystre, alt fra en remisjonsrate på 25 % i AML etter 2 tilbakefall faller til 17 % etter 3 eller flere tilbakefall og 44 % i ALLE etter 2 tilbakefall og 27 % etter 3 eller flere tilbakefall.

Leukemi-stamceller som er resistente mot kjemoterapi bidrar først og fremst til behandlingssvikt, og målretting mot disse cellene er fortsatt en utfordring. Antracykliner som daunorubicin og doksorubicin har vært bærebjelkene i barneleukemiterapi i over 50 år. Tidligere undersøkelser fant at svært lave doser, betydelig mindre enn tradisjonelt gitt, av doksorubicin og daunorubicin hemmer interaksjonen mellom Akt og beta catenin-veier som er kjent for å drive utviklingen av leukemi-stamceller og kjemoresistens. Musemodeller viste at behandling med disse svært lavdose antracyklinene ikke undertrykker immunsystemet, men utvider kreftmålrettede T-celler samtidig som den hemmer populasjoner som er kjent for å hjelpe kreftceller med å unnslippe immunsystemet. I tillegg reduserte målrettet behandling immunkontrollpunktuttrykk, en kjent årsak til resistens, på leukemi-stamceller, og dermed ytterligere sensibiliserte for cytotoksiske T-celler. Standarddoser av antracykliner undertrykker hematopoiesis og i sin tur immunsystemet og tillater derfor ikke uttrykk for disse immunologiske fordelene.

Pasienter med residiverende og/eller refraktær akutt lymfatisk leukemi eller akutt myeloid leukemi, i alderen 1-21 år, vil bli kontaktet for å delta i denne studien. Disse pasientene må ha patologisk bekreftet ALL eller AML, hvis sykdom er refraktær mot to induksjonsterapeutiske forsøk, eller som er i 2. eller større tilbakefall, eller som er i 1. tilbakefall eller refraktær mot et enkelt terapeutisk forsøk, men ikke er i stand til å motta intensiv terapi pga. til andre komorbiditeter. Pasienter vil få daunorubicin med 6,75 mg/m2 daglig i 5 påfølgende dager for en total dose på 33,75 mg/m2.

Hovedmålet med denne studien er å vurdere gjennomførbarheten og toleransen til lavdose daunorubicin. Et annet mål med studien er å validere om T-cellebaserte immunresponser mot kjemoresistente leukemi-stamceller stimuleres ved disse lavere dosene av daunorubicin, i håp om å gi foreløpige pediatriske data for videre forskning med hypotesen at målrettet antracyklinbehandling faktisk stimulerer T-cellebaserte immunresponser mot kjemoresistente leukemi-stamceller. Prøver vil bli analysert med flowcytometri for stamcelle- og immunmarkører. Det tredje primære målet er å identifisere pro vs anti-kreft cellulære immunresponser av målrettet antracyklinbehandling hos disse pasientene. Mekanismen for lavdose DNR-behandling ved aktivering av immunogen celledød (ICD) vil bli undersøkt ved å bestemme relative nivåer av skadeassosierte molekylære mønstre. Den tumorigene kapasiteten til resistente populasjoner som LSC-er som uttrykker høye nivåer av immunkontrollpunkter vil bli testet. Det sekundære målet med denne studien er å evaluere de farmakokinetiske parameterne til lavdose daunorubicin hos barn med residiverende/refraktær AML og ALL. Blodprøver for evaluering av lavdose daunorubicins farmakokinetikk (areal under tidskonsentrasjonskurven, maksimal konsentrasjon, eliminasjonshalveringstid, clearance) vil bli tatt før dosering og 5 minutter, 20 minutter, 40 minutter, 1 timer, 2 timer, 4 timer, 8 timer og 24 timer. først etter den første doseringsdagen.

Når pasienten har mottatt 5 doser daunorubicin, vil påfølgende terapi være etter det primære onkologiske teamet.