Alacsony dózisú daunorubicin gyermekkori kiújult/refrakter akut leukémiában

A rák továbbra is az első számú oka a nem véletlen halálozásnak a leukémiában szenvedő gyermekek körében, amely a gyermekkori rák leggyakoribb típusa. Bár a gyermekkori leukémia gyógyulási aránya nagymértékben javult az elmúlt néhány évben, a kiújult betegség még mindig rossz prognózissal jár. A többszörösen relapszusos leukémiában szenvedő gyermekek eredményei lehangolóak, az AML-ben 2 relapszus utáni 25%-os remissziós aránytól 3 vagy több relapszus után 17%-ig, 2 relapszus után ALL-ban 44%, 3 vagy több relapszus után pedig 27%-ig.

A kemoterápiával szemben rezisztens leukémiás őssejtek elsősorban a kezelés sikertelenségéhez járulnak hozzá, és továbbra is kihívást jelent ezen sejtek célba juttatása. Az antraciklinek, mint például a daunorubicin és a doxorubicin a gyermekkori leukémia terápia alappillérei több mint 50 éve. Korábbi vizsgálatok azt találták, hogy a doxorubicin és daunorubicin nagyon alacsony, a hagyományosnál lényegesen kisebb dózisai gátolják az Akt és a béta catenin útvonalak kölcsönhatását, amelyekről ismert, hogy elősegítik a leukémia őssejtek és a kemorezisztencia kialakulását. Egérmodellek kimutatták, hogy ezekkel a nagyon alacsony dózisú antraciklinekkel végzett kezelés nem gátolja az immunrendszert, hanem inkább kiterjeszti a rákot megcélzó T-sejteket, miközben gátolja azokat a populációkat, amelyekről ismert, hogy segítik a rákos sejteket elkerülni az immunrendszert. Ezenkívül a célzott kezelés csökkentette az immunellenőrzési pont expresszióját, amely a rezisztencia ismert oka a leukémia őssejteken, így tovább érzékenyítette azokat a citotoxikus T-sejtekre. Az antraciklinek standard dózisai elnyomják a hematopoiesist és az immunrendszert, és így nem teszik lehetővé ezen immunológiai előnyök kifejeződését.

Kiújult és/vagy refrakter akut limfoblasztos leukémiában vagy akut myeloid leukémiában szenvedő, 1-21 éves betegeket felkérnek, hogy vegyenek részt ebben a vizsgálatban. Ezeknek a betegeknek patológiásan igazolt ALL-es vagy AML-ben kell szenvedniük, akiknek betegsége két indukciós terápiás kísérletre refrakter, vagy 2. vagy nagyobb relapszusban van, vagy akik 1. relapszusban vagy egyetlen terápiás kísérletre refrakterek, de nem részesülhetnek intenzív terápiában. egyéb társbetegségekre. A betegek napi 6,75 mg/m2 daunorubicint kapnak 5 egymást követő napon, összesen 33,75 mg/m2 dózisban.

A vizsgálat elsődleges célja az alacsony dózisú daunorubicin megvalósíthatóságának és tolerálhatóságának felmérése. A tanulmány másik célja annak validálása, hogy a kemorezisztens leukémia őssejtekkel szembeni T-sejt-alapú immunválaszok stimulálódnak-e ilyen alacsonyabb daunorubicin-dózisok mellett, abban a reményben, hogy előzetes gyermekgyógyászati ​​adatokkal szolgálhatnak a további kutatásokhoz azzal a hipotézissel, hogy a célzott antraciklin-kezelés valóban stimulálja. T-sejt alapú immunválaszok kemorezisztens leukémia őssejtek ellen. A mintákat áramlási citometriával elemzik az őssejt- és immunmarkerek szempontjából. A harmadik elsődleges cél a célzott antraciklin kezelés pro és rákellenes sejtes immunválaszának azonosítása ezeknél a betegeknél. Az alacsony dózisú DNR-kezelés mechanizmusát az aktiváló immunogén sejthalálra (ICD) a károsodáshoz kapcsolódó molekuláris minták relatív szintjének meghatározásával vizsgáljuk. A rezisztens populációk, például a magas szintű immunellenőrzési pontokat expresszáló LSC-k tumorigén képességét tesztelik. E vizsgálat másodlagos célja az alacsony dózisú daunorubicin farmakokinetikai paramétereinek értékelése relapszusos/refrakter AML-ben és ALL-ben szenvedő gyermekeknél. Vérmintákat vesznek az alacsony dózisú daunorubicin farmakokinetikájának értékeléséhez (az időkoncentrációs görbe alatti terület, maximális koncentráció, eliminációs felezési idő, clearance) az adagolás előtt és 5 perc, 20 perc, 40 perc, 1 óra, 2 óra, 4 óra, 8 óra és 24 óra elteltével. csak az adagolás első napja után.

Ha a beteg 5 adag daunorubicint kapott, a további terápia az elsődleges onkológiai csoport döntése alapján történik.