Daunorrubicina em Baixa Dose em Leucemia Aguda Recidivante/Refratária Pediátrica

O câncer continua sendo a causa número um de morte não acidental em crianças, sendo a leucemia o tipo mais comum de câncer infantil. Embora as taxas de cura para leucemia pediátrica tenham melhorado muito nos últimos anos, a doença recidivante ainda carrega um prognóstico ruim. Os resultados para crianças com múltiplas recaídas de leucemia são desanimadores, variando de uma taxa de remissão de 25% na LMA após 2 recaídas caindo para 17% após 3 ou mais recaídas e 44% na LLA após 2 recaídas e 27% após 3 ou mais recaídas.

As células-tronco da leucemia que são resistentes à quimioterapia contribuem principalmente para a falha do tratamento e o direcionamento dessas células continua sendo um desafio. As antraciclinas, como a daunorrubicina e a doxorrubicina, têm sido os pilares da terapia da leucemia infantil por mais de 50 anos. Investigações anteriores descobriram que doses muito baixas, significativamente menores do que as tradicionalmente administradas, de doxorrubicina e daunorrubicina inibem a interação das vias Akt e beta catenina, que são conhecidas por impulsionar o desenvolvimento de células-tronco de leucemia e quimiorresistência. Modelos de camundongos mostraram que o tratamento com essas doses muito baixas de antraciclinas não suprime o sistema imunológico, mas expande as células T direcionadas ao câncer, ao mesmo tempo em que inibe populações conhecidas por ajudar as células cancerígenas a escapar do sistema imunológico. Além disso, o tratamento direcionado reduziu a expressão do ponto de controle imunológico, uma causa conhecida de resistência, nas células-tronco da leucemia, sensibilizando-as ainda mais para as células T citotóxicas. Doses padrão de antraciclinas suprimem a hematopoiese e, por sua vez, o sistema imunológico e, portanto, não permitem a expressão desses benefícios imunológicos.

Pacientes com leucemia linfoblástica aguda recidivante e/ou refratária ou leucemia mielóide aguda, com idades entre 1 e 21 anos, serão abordados para participar deste estudo. Esses pacientes devem ter LLA ou LMA patologicamente confirmada, cuja doença é refratária a duas tentativas terapêuticas de indução, ou que estão na 2ª ou mais recidivas, ou que estão na 1ª recidiva ou refratários a uma única tentativa terapêutica, mas não podem receber terapia intensiva devido a outras comorbidades. Os pacientes receberão daunorrubicina a 6,75mg/m2 diariamente por 5 dias consecutivos para uma dose total de 33,75mg/m2.

O objetivo primário deste estudo é avaliar a viabilidade e tolerabilidade da daunorrubicina em dose baixa. Outro objetivo do estudo é validar se as respostas imunes baseadas em células T contra células-tronco leucêmicas quimiorresistentes são estimuladas com essas doses mais baixas de daunorrubicina, na esperança de fornecer dados pediátricos preliminares para pesquisas futuras com a hipótese de que o tratamento com antraciclina direcionado de fato estimula Respostas imunes baseadas em células T contra células-tronco de leucemia quimiorresistentes. As amostras serão analisadas por citometria de fluxo para células-tronco e marcadores imunológicos. O terceiro objetivo principal é identificar as respostas imunes celulares pró vs anticancerígenas do tratamento direcionado com antraciclina nesses pacientes. O mecanismo do tratamento com baixa dose de DNR na ativação da morte celular imunogênica (CDI) será investigado pela determinação dos níveis relativos de padrões moleculares associados ao dano. A capacidade tumorigênica de populações resistentes, como LSCs expressando altos níveis de checkpoints imunológicos, será testada. O objetivo secundário deste estudo é avaliar os parâmetros farmacocinéticos da daunorrubicina em baixa dose em crianças com LMA e LLA recidivantes/refratárias. Amostras de sangue para avaliação da farmacocinética da daunorrubicina em dose baixa (área sob a curva de concentração de tempo, concentração máxima, meia-vida de eliminação, depuração) serão coletadas antes da dosagem e 5min, 20min, 40min, 1h, 2h, 4h, 8h e 24h somente após o primeiro dia de administração.

Uma vez que o paciente tenha recebido 5 doses de daunorrubicina, a terapia subsequente ficará a critério da equipe de oncologia primária.