QT延長症候群に対する突然変異特異的治療 (MAST2)

先天性 QT 延長症候群 (LQTS) は、心電図の QT 間隔の延長と、それ以外の点では健康な個人における生命を脅かす不整脈のリスクの増加を特徴とする生命を脅かす状態です。 通常、心臓は構造的に正常であり、これらの患者に見られる電気的異常は、イオン チャネル サブユニットまたはイオン チャネル機能を調節するタンパク質をコードする遺伝子の変異によるものです。 研究者は、LQTS の 2 番目に一般的な形態 (全 LQTS 症例の 30 ～ 35%) である LQT2 バリアントを具体的に研究します。 KCNH2 遺伝子 (hERG) の機能喪失変異を特徴とする生児出生は、心室再分極にとって極めて重要なカリウム電流 IKr の減少をもたらします。 4 つの異なる突然変異クラスは、hERG を損なう分子メカニズムを定義します。 これらのうち、ほぼ 50% は hERG 輸送の欠陥を決定するクラス 2 変異であり、その結果、心筋細胞膜上のこれらの必須イオン チャネルの発現が失われます。

臨床的重症度に応じて、LQT2 の現在の治療法には、β 遮断薬、左心交感神経除神経、および埋め込み型除細動器 (ICD) が含まれます。 しかし、ICD の埋め込みには合併症がないわけではなく、多くの場合、ICD ショックに伴う痛みと恐怖が、複数の再発性ショックを伴う雷雨につながります。 さらに、若い LQTS 患者に ICD を埋め込むことの長期的な影響について懸念があります。この患者は、最初のデバイスの埋め込みからさらに 7 ～ 80 年の寿命があり、発生器の交換とリードの修正/抜去のための複数の手順を頻繁に受ける可能性があります。合併症。 追加の治療戦略に対する明確かつ満たされていないニーズがあり、遺伝子特異的治療の実施は、これらのptsの臨床管理を改善するための非常に重要なステップを表す可能性があります.

ルマカフトール (LUM) は、CFTR 遺伝子の F508del 変異のホモ接合体である 12 歳以上の患者の嚢胞性線維症 (CF) の治療のために開発され、現在適応とされている薬剤です。 シャペロンとして機能することにより、LUM はタンパク質のフォールディングと、変異型および誤ってフォールディングされた CFTR チャネルの輸送の欠陥を修正し、それらの細胞表面発現を回復します。 市販の製剤（ブランド名 Orkambi）では、CFTR タンパク質機能のエンハンサーである ivacaftor（IVA）と組み合わされています。 推奨用量は、2 錠 (各錠剤には LUM 200 mg/IVA 125 mg を含む) を 12 時間ごとに経口摂取し、1 日総用量を LUM 800 mg/IVA 500 mg とします。

研究者らは最近、LQT2 クラス 2 変異 (PMID: 29020304) を有する患者のヒト人工多能性幹細胞由来心筋細胞 (hiPSC-CM) で観察された LQTS 表現型を LUM が in vitro でレスキューできることを実証しました。嚢胞性線維症に対して承認されたのと同じ投与量で数日間、QTc が低下することが示されました (PMID: 30753398)。

現在の第II相臨床試験（MAST2）では、20人のLQT2患者が登録されます（包含および除外基準を参照）。 患者は最大7日間入院し（QTc短縮の証拠に基づく最小入院期間）、ベータ遮断薬療法は現在の用量で継続されます。 Orkambi は、嚢胞性線維症に対して承認された用量で投与されます [Orkambi (Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg) 2 錠を 1 日 2 回、1 日合計 800 mg の Lumacaftor と 500 mg の Ivacaftor を投与]。 1日目、3日目、5日目、7日目。 全期間中、テレメトリと 12 リード 24 時間ホルター モニタリングの両方による連続 ECG モニタリングが実行され、QTc の長さと形態が分析されます。 結果とは関係なく、患者は長期治療として Orkambi なしで退院します。 したがって、薬は最大7日間経口投与されます。

副作用の場合、投与量の削減が考慮され、特定の問題に応じて中断の可能性が評価されます。 さらに、追加の「中止規則」として、患者は入院期間中であってもいつでも自由に研究を中止することができます。

服薬は病院で看護師の前で 1 日 2 回、最大 7 日間行われるため、コンプライアンスは厳密に監視されます。 プラセボは使用しません。