长 QT 综合征的突变特异性治疗 (MAST2)

先天性长 QT 综合征 (LQTS) 是一种危及生命的疾病，其特征是心电图上的 QT 间期延长，并且在其他方​​面健康的个体中出现危及生命的心律失常的风险增加。 通常，心脏结构正常，这些患者出现的电异常是由于编码离子通道亚基或调节离子通道功能的蛋白质的基因发生突变。 研究人员将专门研究 LQT2 变体，它是第二种最常见的 LQTS 形式（占所有 LQTS 病例的 30-35%），这是一种罕见病，每 7.500-8.000 人中大约有 1 人出现 以 KCNH2 基因 (hERG) 功能丧失突变为特征的活产，导致钾电流 IKr 减少，这是心室复极化的关键。 四种不同的突变类别定义了损害 hERG 的分子机制。 其中，几乎 50% 是决定 hERG 运输缺陷的 2 类突变，结果导致心肌细胞膜上这些必需离子通道的表达缺失。

根据临床严重程度，LQT2 的当前疗法包括 β 受体阻滞剂、左心交感神经去神经支配和植入式心律转复除颤器 (ICD)。 然而，ICD 植入并非没有并发症，并且与 ICD 电击相关的疼痛和恐惧通常会导致电风暴和多次反复电击。 此外，人们担心在年轻的 LQTS 患者中植入 ICD 的长期影响，这些患者在初次植入设备后可能还会再活 7 到 8 年，并且他们将接受多次发生器更换手术和频繁的导线修正/拔除手术并发症。 对其他治疗策略存在明确且未满足的需求，基因特异性治疗的实施可能代表改善这些患者临床管理的非常重要的一步。

Lumacaftor (LUM) 是一种开发的药物，目前适用于治疗 12 岁及以上 CFTR 基因 F508del 突变纯合子患者的囊性纤维化 (CF)。 通过作为伴侣，LUM 纠正突变体和错误折叠的 CFTR 通道的蛋白质折叠和运输缺陷，恢复它们的细胞表面表达。 在其商业配方（品牌名称 Orkambi）中，它与 CFTR 蛋白功能增强剂 ivacaftor (IVA) 结合使用。 推荐剂量为每 12 小时口服两片（每片含 LUM 200 mg/IVA 125 mg），每日总剂量为 LUM 800 mg/IVA 500 mg。

研究人员最近证明，LUM 可以在体外挽救 LQT2 2 类突变患者（PMID：29020304）的人诱导多能干细胞衍生心肌细胞（hiPSC-CM）中观察到的 LQTS 表型，并且在这两名接受 Orkambi 治疗 7 次的患者中在批准用于囊性纤维化的相同剂量下的天数显示其 QTc 降低（PMID：30753398）。

目前的 II 期临床试验 (MAST2) 将招募 20 名 LQT2 患者（参见纳入和排除标准）。 患者将入院最多 7 天（根据 QTc 缩短的证据最短住院时间），同时 β 受体阻滞剂治疗将继续以当前剂量进行。 Orkambi 将以囊性纤维化批准的剂量给药 [Orkambi（Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg）2 片，每天两次，每日总剂量为 800 mg Lumacaftor 和 500 mg Ivacaftor]，血液检查将在第 1、3、5 和 7 天。 在整个期间，将通过遥测和 12 导联 24 小时动态心电图监测进行连续心电图监测，并将分析 QTc 长度和形态。 独立于结果，患者将在没有 Orkambi 作为慢性治疗的情况下出院。 因此，该药物将口服给药最多 7 天。

如果出现副作用，将考虑减少剂量，并根据具体问题评估中断的可能性。 此外，作为附加的“停止规则”，即使在住院阶段，患者也可以随时自由决定退出研究。

将严格监控合规性，因为药物将每天两次在护士面前在医院接受，最多 7 天。 不会使用安慰剂。