긴 QT 증후군에 대한 돌연변이 특이 요법 (MAST2)

선천성 QT 연장 증후군(LQTS)은 심전도에서 연장된 QT 간격을 특징으로 하는 생명을 위협하는 상태이며, 그렇지 않으면 건강한 개인에서 생명을 위협하는 부정맥의 위험이 증가합니다. 일반적으로 심장은 구조적으로 정상이며 이러한 환자에게 존재하는 전기적 이상은 이온 채널 기능을 조절하는 단백질 또는 이온 채널 하위 단위를 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 조사관은 LQTS의 두 번째로 흔한 형태(모든 LQTS 사례의 30-35%)인 LQT2 변종을 구체적으로 연구할 예정이며, 이는 약 7,500-8,000명 중 1명꼴로 나타나는 희귀 질환입니다. KCNH2 유전자(hERG)의 기능 상실 돌연변이를 특징으로 하는 정상 출산은 심실 재분극에 중추적인 칼륨 전류 IKr의 감소를 초래합니다. 네 가지 다른 돌연변이 클래스는 hERG를 손상시키는 분자 메커니즘을 정의합니다. 이 중 거의 50%는 hERG 트래피킹 결함을 결정하는 클래스 2 돌연변이이며, 결과적으로 심근 세포막에서 이러한 필수 이온 채널의 발현이 부족합니다.

임상 중증도에 따르면 LQT2에 대한 현재 요법에는 β-차단제, 좌심장 교감신경 탈신경 및 이식형 제세동기(ICD)가 포함됩니다. 그러나 ICD 이식에는 합병증이 없는 것이 아니며 종종 ICD 충격과 관련된 고통과 두려움은 여러 번 반복되는 전기 충격을 동반한 뇌우로 이어집니다. 또한 초기 장치 이식 후 7~80년을 더 살 가능성이 높고 발전기 교체 및 납 수정/추출을 위해 여러 절차를 자주 거쳐야 하는 젊은 LQTS 환자에게 ICD 이식이 미치는 장기적인 영향에 대한 우려가 있습니다. 합병증. 추가 치료 전략에 대한 명확하고 충족되지 않은 요구가 있으며 유전자 특정 치료의 구현은 이러한 환자의 임상 관리를 개선하기 위한 매우 중요한 단계를 나타낼 수 있습니다.

Lumacaftor(LUM)는 CFTR 유전자의 F508del 돌연변이에 대해 동형접합성인 12세 이상 환자의 낭포성 섬유증(CF) 치료를 위해 개발되고 현재 적응증이 있는 약물입니다. LUM은 보호자 역할을 하여 돌연변이 및 잘못 접힌 CFTR 채널의 단백질 접힘 및 인신매매 결함을 수정하여 세포 표면 발현을 복원합니다. Orkambi라는 상품명을 가진 상용 제형에서는 CFTR 단백질 기능의 강화제인 ivacaftor(IVA)와 결합됩니다. 권장 복용량은 LUM 800mg/IVA 500mg의 총 일일 복용량에 대해 12시간마다 경구 복용하는 2개의 정제(각 정제에는 LUM 200mg/IVA 125mg 포함)입니다.

연구자들은 최근에 LUM이 LQT2 클래스 2 돌연변이(PMID: 29020304) 환자의 인간 유도 만능 줄기 세포 유래 심근세포(hiPSC-CM)에서 관찰된 LQTS 표현형을 시험관 내에서 구제할 수 있음을 입증했으며, 동일한 두 환자에서 Orkambi가 7일 동안 투여되었습니다. 낭포성 섬유증에 대해 승인된 동일한 용량으로 며칠 동안 QTc를 감소시키는 것으로 나타났습니다(PMID: 30753398).

현재 II상 임상 시험(MAST2)에서 20명의 LQT2 환자가 등록될 것입니다(포함 및 제외 기준 참조). 환자는 최대 7일 동안 병원에 입원하며(QTc 단축의 증거에 따라 최소 입원) 베타 차단제 치료는 현재 용량으로 계속됩니다. Orkambi는 낭포성 섬유증에 대해 승인된 용량[Orkambi(Lumacaftor 200mg/Ivacaftor 125mg) 2정을 1일 2회 총 용량인 Lumacaftor 800mg 및 Ivacaftor 500mg]으로 투여하고 혈액 검사는 1일, 3일, 5일, 7일. 전체 기간 동안 원격 측정 및 12리드 24시간 홀터 모니터링을 통한 지속적인 ECG 모니터링이 수행되고 QTc 길이 및 형태가 분석됩니다. 결과에 관계없이 환자는 만성 요법으로서 Orkambi 없이 퇴원할 것입니다. 따라서 약물은 최대 7일 동안 경구 투여된다.

부작용의 경우 복용량 감소가 고려되고 특정 문제에 따라 중단 가능성이 평가됩니다. 또한 추가 "중단 규칙"으로 환자는 입원 단계 중에도 언제든지 연구 중단을 자유롭게 결정할 수 있습니다.

약물은 최대 7일 동안 하루에 두 번 간호사 앞에서 병원에서 가정하므로 준수 여부를 엄격하게 모니터링합니다. 위약은 사용되지 않습니다.