COVID-19患者の血液単核細胞の表現型に対するモノアミンオキシダーゼ阻害剤の影響 (MAOi-COV19)

研究者は、広く使用されている抗うつ薬 (モノアミンオキシダーゼ阻害剤 (MAOi) フェネルジン (Nardil*) として転用) を、in vitro (フランスでステージ 1) および in vivo で第 1b/2 相臨床試験 (オーストラリアでステージ 2) でテストしたいと考えています。 SARS-CoV-2 を治療するための抗ウイルス薬。 実際、この提案は、フェネルジンのエピジェネティックな作用メカニズムに関する広範な既存のデータと、SARS-CoV-2 ウイルスに対する抗ウイルス作用があることを示唆する新しいデータを活用しています。

エピジェネティックな薬剤は、エピジェネティックなタグを変更し、宿主とウイルスのゲノムを再プログラミングできる有望な抗ウイルス治療です。 エピジェネティックな調節は、ウイルスの侵入と免疫応答の調節という少なくとも 2 つの段階で役立つ可能性があります。 SARS-Cov-2 は、ACE2 と TMPRSS2 に依存して細胞への侵入を獲得します。 したがって、これらのタンパク質の発現の減少は保護的である可能性があります。

最近の臨床研究では、神経伝達物質の調節に対する効果に加えて、抗うつ薬は、重篤な疾患の際の「サイトカインストーム」に関与する炎症促進性サイトカインの産生に影響を与えることにより、抗炎症特性も有することが実証されています。 (2)。 これらの患者はまた、循環する機能性 T 細胞および NK 細胞が少なく、機能不全で消耗した CD8+ T 細胞の数が多い (3)。 これらの異常はおそらく有害であり、抗ウイルス反応の有効性を低下させます。

SARS-CoV-2感染機構を持ち、ウイルスを増殖させることができるヒト細胞株の詳細な特許取得済みのエピジェネティック、細胞、および構造解析により、次のことが示されました。

• エピジェネティック酵素 (ヒストン脱メチル化酵素) LSD1 は、ACE2 の SARS-CoV-2 結合ドメインと TMPRSS2 のプロテアーゼ活性部位 (特許取得済み) を直接調節します。これらは宿主内でのウイルスの侵入と増殖に重要です。
• LSD1 活性を標的とする MAOi は、ACE2/TMPRSS2 機構を阻害します。これにより、研究者は、宿主細胞へのウイルスの侵入を防ぎ、ウイルス負荷、疾患負荷、およびサイトカインストームの出現を軽減すると仮定しています。 新しい二重標的ウイルス遮断戦略を支持して、最近の研究では、TMPRSS2 または ACE2 のみを標的とすることで抗ウイルス活性があることが示されました (4)。

最近のフェネルジンによるLSD1阻害は、フェネルジンが機能不全のT細胞表現型を逆転させ、進行した転移性乳癌患者のin vivoで持続的な記憶反応を回復させることを実証する第1B相臨床試験を首尾よく完了しました。 重要なことに、フェーズ 1B 臨床試験の一部として、健康なボランティア免疫システムへの悪影響は記録されませんでした (5)。 前臨床データは、高齢者は若い人に比べて T 細胞を使い果たし、MAOi はこれらの T 細胞を若年者に似た状態で再活性化することを示しています。

したがって、研究者は、主に高齢者である重度のCOVID-19感染患者では、次のことを提案しています。機能不全のT細胞も特徴である場合、フェネルジンは悪影響を与えることなく免疫機能に追加の利点をもたらします.

したがって、この提案は、フェネルジンの明確な作用機序であるエピジェネティックな調節を利用しており、SARS-CoV-2 感染におけるエピジェネティックなメカニズムを調査する最初の研究です。 エピジェネティズムの調節は、抗ウイルス効果を介してウイルスに直接対抗し、機能的な免疫応答の回復を介して間接的に無効にすることができます。

フェネルジンは、大うつ病性障害の治療に 60 年近く使用されてきました。 その副作用は、そのほとんどが軽微であり、高齢者や免疫力の弱い人を含め、十分に特徴付けられています.

LSD1 阻害は、特定のウイルス取り込み経路と T 細胞応答の有効性という 2 つの免疫メカニズムを標的とするため、研究者のアプローチは非常に柔軟です。 フェネルジンの安全性と適用の容易さを考えると、他の抗ウイルス薬が有効性を示した場合に組み合わせ治療アプローチに役立ちます。 メカニズムの観点から、研究者のエピジェネティックなアプローチは、COVID-19 に関する遺伝子研究を補完し、文脈化します。