Impacto de un inhibidor de la monoaminooxidasa en el fenotipo de células mononucleadas sanguíneas en pacientes con COVID-19 (MAOi-COV19)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los investigadores quieren probar in vitro (etapa 1 en Francia) e in vivo en un ensayo clínico de fase 1b/2 (etapa 2 en Australia) un antidepresivo ampliamente utilizado (el inhibidor de la monoaminooxidasa (MAOi) Phenelzine (Nardil*), reutilizado como un medicamento antiviral para tratar el SARS-CoV-2. De hecho, esta propuesta aprovecha la gran cantidad de datos existentes sobre el mecanismo de acción epigenético de la fenelzina y nuevos datos que sugieren que tiene una acción antiviral contra el virus SARS-CoV-2.
Los fármacos epigenéticos son tratamientos antivirales prometedores capaces de modificar etiquetas epigenéticas y reprogramar genomas virales y del huésped. La modulación epigenética podría ser útil al menos en dos pasos: la entrada del virus y la regulación de la respuesta inmune. El SARS-Cov-2 depende de ACE2 y TMPRSS2 para ingresar a los celulares. Por lo tanto, la reducción de la expresión de estas proteínas podría ser protectora.
Estudios clínicos recientes han demostrado que, además de sus efectos sobre la regulación de los neurotransmisores, los antidepresivos también poseen características antiinflamatorias al afectar la producción de citoquinas proinflamatorias que están involucradas en la "tormenta de citoquinas" durante la enfermedad grave. (2). Estos pacientes también tienen menos células T funcionales y células NK circulantes y un mayor número de células T CD8+ agotadas y disfuncionales (3). Estas anomalías son probablemente perjudiciales y reducen la eficacia de las respuestas antivirales.
Los análisis epigenéticos, celulares y estructurales profundos y patentados de líneas celulares humanas que albergan la maquinaria infecciosa del SARS-CoV-2 y son capaces de propagar el virus han demostrado que:
- La enzima epigenética (histona desmetilasa) LSD1 regula directamente el dominio de unión al SARS-CoV-2 de ACE2 y los sitios activos de proteasa de TMPRSS2 (patentado), que son críticos para la entrada y propagación viral dentro del huésped.
- Los MAOi, que se dirigen a la actividad de LSD1, inhiben la maquinaria ACE2/TMPRSS2, que según la hipótesis de los investigadores evitará la entrada viral en la célula huésped para reducir la carga viral, la carga de la enfermedad y la aparición de tormentas de citoquinas. En apoyo de la nueva estrategia de bloqueo viral de orientación dual, un trabajo reciente ha demostrado que la orientación de TMPRSS2 o ACE2 solo tiene actividad antiviral (4).
La inhibición de LSD1 con fenelzina en estudios clínicos de fase 1B recientemente completados con éxito demuestra que la fenelzina revierte el fenotipo disfuncional de las células T y restaura respuestas de memoria duraderas in vivo en pacientes con cáncer de mama metastásico avanzado. Es importante destacar que no se registró ningún impacto adverso en los sistemas inmunitarios de los voluntarios sanos como parte del ensayo clínico de fase 1B (5). Los datos preclínicos muestran que las personas mayores han agotado las células T en comparación con las personas jóvenes y MAOi reactiva estas células T como las personas más jóvenes.
Por lo tanto, los investigadores proponen que en pacientes con infección grave por COVID-19, que son predominantemente ancianos; donde las células T disfuncionales también son una característica, Phenelzine tendría beneficios adicionales en su función inmunológica sin efectos adversos.
Por lo tanto, esta propuesta explota un claro mecanismo de acción de la fenelzina: la regulación epigenética y es el primer estudio que explora los mecanismos epigenéticos en la infección por SARS-CoV-2. La modulación del epigenetismo podría contrarrestar directamente al virus a través de un efecto antiviral e indirectamente a través de la restauración de una respuesta inmune funcional.
Phenelzine se ha utilizado durante casi 60 años para tratar el trastorno depresivo mayor. Sus efectos secundarios, la mayoría de los cuales son menores, están bien caracterizados, incluso en personas de edad avanzada o vulnerables inmunológicamente.
El enfoque de los investigadores es muy flexible, ya que la inhibición de LSD1 se dirige a dos mecanismos inmunitarios: una vía de captación viral específica y la eficacia de las respuestas de las células T. Dada la seguridad y la fácil aplicabilidad de Phenelzine, se presta a enfoques terapéuticos combinatorios a medida que otros antivirales muestran eficacia. Desde la perspectiva mecanicista, el enfoque epigenético de los investigadores complementa y contextualiza los estudios genéticos sobre la COVID-19.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Le Kremlin-Bicêtre, Francia, 94270
- CHU Bicetre
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- 1. Individuos masculinos o femeninos ≥18 años de edad al momento de la inscripción
- 2. El sujeto (o su representante legalmente autorizado) proporciona un formulario de no oposición antes de iniciar cualquier procedimiento de estudio.
- 3. Comprende y acepta cumplir con el procedimiento de estudio planificado. (Acepta la colecta de sangre venosa por protocolo).
- 4. Tiene infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio según lo determinado por PCR u otro ensayo comercial o de salud pública en cualquier muestra <72 horas antes de la inscripción y/o una tomografía computarizada de tórax informada como muy probable infección por SARS-CoV2.
Las diferentes escalas de gravedad son las siguientes:
- 5. Pacientes no graves: evaluación clínica (evidencia de estertores/ crepitantes en el examen) o compromiso de la tomografía computarizada Y SpO2> 94 % con aire ambiental, o ≤ 94 % con aire ambiental pero > 94 % con oxígeno nasal con una tasa de flujo <= 3l O2/min
Para el grupo de pacientes de infección grave:
- 6. Pacientes que requieran ventilación mecánica y/u oxígeno suplementario >= 6l O2/min
Para el grupo de pacientes obesos:
- 7. Los pacientes obesos se definirán como un IMC > 30
- 8. Es posible la inclusión conjunta en investigaciones no intervencionistas
Criterio de exclusión:
- Mujeres embarazadas y lactantes
- Pacientes previamente tratados con fenelzina (Nardil®)
- Personas incapaces de dar su no oposición
- Personas bajo tutela o curatela
- No afiliado al seguro social.
- Inclusión en investigaciones intervencionistas
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Mujer, IMC≥30, leve
Hembras: Obeso IMC≥30 Con Infección Leve n = 10 |
Una muestra de sangre de 60 mL (EDTA)
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Mujer, IMC≥30, grave
Hembras: Obeso IMC≥30 Con infección grave n = 10 |
Una muestra de sangre de 60 mL (EDTA)
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Mujer, IMC<30, leve
Hembras: No Obesos IMC<30 Con Infección Leve n = 10 |
Una muestra de sangre de 60 mL (EDTA)
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Mujer, IMC<30, grave
Hembras: No obesos IMC<30 Con infección grave n = 10 |
Una muestra de sangre de 60 mL (EDTA)
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masculino, IMC≥30, leve
hombres: obesos IMC≥30 con infección leve n = 10
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Una muestra de sangre de 60 mL (EDTA)
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masculino, IMC≥30, grave
hombres: Obesos IMC≥30 Con infección severa n = 10
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Una muestra de sangre de 60 mL (EDTA)
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masculino, IMC<30, leve
hombres: no obesos IMC<30 con infección leve n = 10
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Una muestra de sangre de 60 mL (EDTA)
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masculino, IMC<30, grave
hombres: No obesos IMC<30 Con infección grave n = 10
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Una muestra de sangre de 60 mL (EDTA)
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Donantes sanos del EFS (Etablissement Français du Sang, St Louis)
Donantes sanos del EFS (Etablissement Français du Sang, St Louis) incluidos 5 hombres y 5 mujeres
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Una muestra de sangre de 60 mL (EDTA)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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niveles de linfocitos T DR + CD38 + y de monocitos CD14 dim + CD16 +.
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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evaluar los niveles de activación de las células T y las células mieloides después de la exposición a la fenelzina por los niveles del % de células T DR+ CD38+ y monocitos CD14+dim CD16+.
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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nivel de puntos de control inmunitarios
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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evaluar los niveles de expresión de los puntos de control inmunitarios en las células T mediante citometría de flujo
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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producción y proliferación de citoquinas
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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evaluar la modificación de las capacidades funcionales de las células T mediante la producción y proliferación de citocinas, después de estimulaciones mitogénicas y de recuperación de antígenos, incluidos los antígenos del SARS-CoV-2
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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niveles de neutrófilos
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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evaluar si hay un impacto de la fenelzina en los niveles de activación de los neutrófilos
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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nivel de respuestas inmunes en pacientes obesos
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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Determinar si las respuestas inmunitarias en pacientes obesos (un fuerte factor de riesgo de Covid19 grave) se pueden modular de la misma manera en comparación con pacientes delgados
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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nivel de respuestas inmunitarias para hombres y mujeres
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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Determinar si las respuestas inmunitarias se pueden modular de la misma manera en hombres y mujeres (los hombres se ven afectados por una enfermedad más grave)
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 1 año
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Olivier LAMBOTTE, Prof, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones del Tracto Respiratorio
- Infecciones
- Infecciones por virus de ARN
- Enfermedades virales
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedades pulmonares
- Neumonía Viral
- Neumonía
- Infecciones por coronavirus
- Infecciones por coronaviridae
- Infecciones por Nidovirales
- COVID-19
- Técnicas de investigación
- Manejo de muestras
- Técnicas de laboratorio clínico
- Técnicas y procedimientos de diagnóstico
- Diagnóstico
- Puntas
- Procedimientos quirúrgicos, operativo
- Recolección de muestras de sangre
Otros números de identificación del estudio
- APHP200989
- 2020-A02398-31 (Otro identificador: IDRCB)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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