Влияние ингибитора моноаминоксидазы на фенотип мононуклеарных клеток крови у пациентов с COVID-19 (MAOi-COV19)

Исследователи хотят протестировать in vitro (этап 1 во Франции) и in vivo в клинических испытаниях фаз 1b/2 (этап 2 в Австралии) широко используемый антидепрессант (ингибитор моноаминоксидазы (MAOi) фенелзин (нардил*), перепрофилированный как противовирусный препарат для лечения SARS-CoV-2. Действительно, в этом предложении используются обширные существующие данные об эпигенетическом механизме действия фенелзина и новые данные, предполагающие, что он обладает противовирусным действием против вируса SARS-CoV-2.

Эпигенетические препараты являются многообещающими противовирусными препаратами, способными модифицировать эпигенетические метки и перепрограммировать геномы хозяина и вируса. Эпигенетическая модуляция может быть полезна по крайней мере на двух этапах: проникновение вируса и регуляция иммунного ответа. SARS-Cov-2 зависит от ACE2 и TMPRSS2 для проникновения в сотовую сеть. Следовательно, снижение экспрессии этих белков может быть защитным.

Недавние клинические исследования продемонстрировали, что в дополнение к их влиянию на регуляцию нейротрансмиттеров антидепрессанты также обладают противовоспалительными характеристиками, влияя на выработку провоспалительных цитокинов, которые участвуют в «цитокиновой буре» при тяжелых заболеваниях. (2). У этих пациентов также меньше циркулирующих функциональных Т-клеток и NK-клеток и больше дисфункциональных, истощенных CD8+ Т-клеток (3). Эти аномалии, вероятно, вредны и снижают эффективность противовирусных реакций.

Углубленный и запатентованный эпигенетический, клеточный и структурный анализ клеточных линий человека, несущих инфекционный механизм SARS-CoV-2 и способных к размножению вируса, показал, что:

• Эпигенетический фермент (гистондеметилаза) LSD1 напрямую регулирует связывающий SARS-CoV-2 домен ACE2 и протеазные активные сайты TMPRSS2 (запатентовано), которые имеют решающее значение для проникновения и размножения вируса внутри хозяина.
• MAOi, которые нацелены на активность LSD1, ингибируют механизм ACE2/TMPRSS2, который, как предполагают исследователи, будет предотвращать проникновение вируса в клетку-хозяин, чтобы снизить вирусную нагрузку, бремя болезни и возникновение цитокиновых штормов. В поддержку новой стратегии вирусной блокировки с двойным нацеливанием недавняя работа показала, что нацеливание только на TMPRSS2 или ACE2 обладает противовирусной активностью (4).

Ингибирование LSD1 с помощью фенелзина в недавней, успешно завершенной фазе 1B клинического исследования демонстрирует, что фенелзин обращает вспять дисфункциональный фенотип Т-клеток и восстанавливает устойчивые реакции памяти in vivo у пациентов с распространенным метастатическим раком молочной железы. Важно отметить, что в рамках клинического испытания фазы 1B не было зарегистрировано неблагоприятного воздействия на иммунную систему здоровых добровольцев (5). Доклинические данные показывают, что пожилые люди имеют истощенные Т-клетки по сравнению с молодыми людьми, и МАО повторно пробуждает эти Т-клетки, как у молодых людей.

Таким образом, исследователи предполагают, что у пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19, преимущественно пожилого возраста; там, где дисфункциональные Т-клетки также являются признаком, фенелзин будет иметь дополнительные преимущества для их иммунной функции без побочных эффектов.

Таким образом, в этом предложении используется четкий механизм действия фенелзина: эпигенетическая регуляция, и это первое исследование, посвященное изучению эпигенетических механизмов при инфекции SARS-CoV-2. Модуляция эпигенеза может прямо противодействовать вирусу через противовирусный эффект и косвенно через восстановление функционального иммунного ответа.

Фенелзин использовался в течение почти 60 лет для лечения большого депрессивного расстройства. Его побочные эффекты, большинство из которых незначительные, хорошо охарактеризованы, в том числе у пожилых людей или людей с ослабленным иммунитетом.

Подход исследователей очень гибкий, поскольку ингибирование LSD1 нацелено на два иммунных механизма — специфический путь захвата вируса и эффективность Т-клеточного ответа. Учитывая безопасность и легкость применения фенелзина, он поддается комбинированным терапевтическим подходам, когда другие противовирусные препараты демонстрируют эффективность. С механистической точки зрения эпигенетический подход исследователей дополняет и контекстуализирует генетические исследования COVID-19.