Impatto di un inibitore della monoamino ossidasi sul fenotipo delle cellule mononucleate del sangue nei pazienti con COVID-19 (MAOi-COV19)

I ricercatori vogliono testare in vitro (fase 1 in Francia) e in vivo in uno studio clinico di fase 1b/2 (fase 2 in Australia) un antidepressivo ampiamente utilizzato (l'inibitore della monoaminossidasi (MAOi) fenelzina (Nardil*), riproposto come un farmaco antivirale per il trattamento della SARS-CoV-2. In effetti questa proposta sfrutta ampi dati esistenti sul meccanismo d'azione epigenetico della fenelzina e nuovi dati che suggeriscono che ha un'azione antivirale contro il virus SARS-CoV-2.

I farmaci epigenetici sono promettenti trattamenti antivirali in grado di modificare i tag epigenetici e riprogrammare i genomi virali e dell'ospite. La modulazione epigenetica potrebbe essere utile almeno in due fasi: l'ingresso del virus e la regolazione della risposta immunitaria. Il SARS-Cov-2 dipende da ACE2 e TMPRSS2 per ottenere l'ingresso cellulare. La riduzione dell'espressione di queste proteine ​​potrebbe quindi essere protettiva.

Recenti studi clinici hanno dimostrato che, oltre ai loro effetti sulla regolazione dei neurotrasmettitori, gli antidepressivi possiedono anche caratteristiche antinfiammatorie attraverso l'impatto sulla produzione di citochine proinfiammatorie che sono coinvolte nella "tempesta di citochine" durante la malattia grave. (2). Questi pazienti hanno anche meno cellule T funzionali circolanti e cellule NK e un numero maggiore di cellule T CD8+ disfunzionali ed esauste (3). Queste anomalie sono probabilmente deleterie e riducono l'efficacia delle risposte antivirali.

Le approfondite e brevettate analisi epigenetiche, cellulari e strutturali di linee cellulari umane ospitanti il ​​meccanismo infettivo SARS-CoV-2 e in grado di propagare il virus hanno dimostrato che:

• L'enzima epigenetico (istone demetilasi) LSD1 regola direttamente il dominio di legame SARS-CoV-2 di ACE2 e i siti attivi della proteasi di TMPRSS2 (brevettati), che sono fondamentali per l'ingresso e la propagazione virale all'interno dell'ospite.
• I MAOi, che prendono di mira l'attività dell'LSD1, inibiscono il macchinario ACE2/TMPRSS2, che i ricercatori ipotizzano impediranno l'ingresso virale nella cellula ospite per ridurre la carica virale, il carico di malattia e l'emergere di tempeste di citochine. A sostegno della nuova strategia di blocco virale a doppio targeting, lavori recenti hanno dimostrato che il targeting TMPRSS2 o ACE2 da solo ha attività antivirale (4).

L'inibizione dell'LSD1 con la fenelzina nella recente fase 1B clinica completata con successo dimostra che la fenelzina inverte il fenotipo delle cellule T disfunzionali e ripristina le risposte di memoria durature in vivo in pazienti con carcinoma mammario metastatico avanzato. È importante sottolineare che non è stato registrato alcun impatto negativo sul sistema immunitario di volontari sani come parte della sperimentazione clinica di fase 1B (5). I dati preclinici mostrano che gli individui anziani hanno cellule T esaurite rispetto ai giovani e le MAOi risvegliano queste cellule T che assomigliano ai giovani.

Pertanto, i ricercatori propongono che nei pazienti con grave infezione da COVID-19, che sono prevalentemente anziani; dove anche le cellule T disfunzionali sono una caratteristica, la fenelzina avrebbe ulteriori benefici sulla loro funzione immunitaria senza effetti negativi.

Pertanto, questa proposta sfrutta un chiaro meccanismo d'azione della fenelzina: la regolazione epigenetica ed è il primo studio a esplorare i meccanismi epigenetici nell'infezione da SARS-CoV-2. La modulazione dell'epigenetismo potrebbe contrastare direttamente il virus tramite un effetto antivirale e indirettamente tramite il ripristino di una risposta immunitaria funzionale.

La fenelzina è stata utilizzata per quasi 60 anni per il trattamento del disturbo depressivo maggiore. I suoi effetti collaterali, la maggior parte dei quali sono minori, sono ben caratterizzati, anche negli anziani o nei soggetti immunitari vulnerabili.

L'approccio dei ricercatori è altamente flessibile, poiché l'inibizione dell'LSD1 prende di mira due meccanismi immunitari: una specifica via di assorbimento virale e l'efficacia delle risposte delle cellule T. Data la sicurezza e la facile applicabilità della fenelzina, si presta ad approcci terapeutici combinatori come e quando altri antivirali mostrano efficacia. Dal punto di vista meccanicistico, l'approccio epigenetico dei ricercatori integra e contestualizza gli studi genetici su COVID-19.