Impact van een monoamineoxidaseremmer op het fenotype van bloedmononucleaire cellen bij patiënten met COVID-19 (MAOi-COV19)

Onderzoekers willen in vitro testen (in Frankrijk fase 1) en in vivo in een fase 1b/2 klinische studie (fase 2 in Australië) van een veelgebruikt antidepressivum (de monoamineoxidaseremmer (MAOi) fenelzine (Nardil*), hergebruikt als een antiviraal middel om SARS-CoV-2 te behandelen. Dit voorstel maakt inderdaad gebruik van uitgebreide bestaande gegevens over het epigenetische werkingsmechanisme van fenelzine en nieuwe gegevens die suggereren dat het een antivirale werking heeft tegen het SARS-CoV-2-virus.

Epigenetische geneesmiddelen zijn veelbelovende antivirale behandelingen die in staat zijn om epigenetische tags te wijzigen en gastheer- en virale genomen te herprogrammeren. Epigenetische modulatie zou in ten minste twee stappen nuttig kunnen zijn: de binnenkomst van het virus en de regulatie van de immuunrespons. De SARS-Cov-2 is afhankelijk van ACE2 en TMPRSS2 om mobiele toegang te krijgen. De vermindering van de expressie van deze eiwitten zou daarom beschermend kunnen zijn.

Recente klinische onderzoeken hebben aangetoond dat antidepressiva, naast hun effecten op de regulatie van neurotransmitters, ook ontstekingsremmende eigenschappen hebben doordat ze de productie van pro-inflammatoire cytokines beïnvloeden die betrokken zijn bij de 'cytokinesstorm' tijdens ernstige ziekte. (2). Deze patiënten hebben ook minder circulerende functionele T-cellen en NK-cellen en meer disfunctionele, uitgeputte CD8+ T-cellen (3). Deze afwijkingen zijn waarschijnlijk schadelijk en verminderen de werkzaamheid van antivirale reacties.

De diepgaande en gepatenteerde epigenetische, cellulaire en structurele analyses van menselijke cellijnen die het infectiemechanisme van SARS-CoV-2 herbergen en in staat zijn het virus te verspreiden, hebben aangetoond dat:

• Het epigenetische enzym (histone demethylase) LSD1 reguleert rechtstreeks het SARS-CoV-2-bindende domein van ACE2 en de protease-actieve plaatsen van TMPRSS2 (gepatenteerd), die cruciaal zijn voor het binnenkomen en verspreiden van virussen in de gastheer.
• MAOi, die zich richten op de LSD1-activiteit, remmen de ACE2/TMPRSS2-machinerie, waarvan de onderzoekers veronderstellen dat ze het binnendringen van virussen in de gastheercel zullen voorkomen om de virale belasting, de ziektelast en het ontstaan ​​van cytokinestormen te verminderen. Ter ondersteuning van een nieuwe dual targeting strategie voor virale blokkering heeft recent werk aangetoond dat alleen het targeten van TMPRSS2 of ACE2 antivirale activiteit heeft (4).

LSD1-remming met fenelzine in recente, met succes afgeronde klinische fase 1B toont aan dat fenelzine het disfunctionele T-celfenotype omkeert en duurzame geheugenreacties in vivo herstelt bij gevorderde, uitgezaaide borstkankerpatiënten. Belangrijk is dat er geen nadelige invloed op het immuunsysteem van gezonde vrijwilligers werd geregistreerd als onderdeel van de klinische fase 1B-studie (5). Preklinische gegevens tonen aan dat bejaarde individuen uitgeputte T-cellen hebben in vergelijking met jonge individuen en dat MAOi deze T-cellen doet ontwaken die op jongere mensen lijken.

Onderzoekers stellen dus voor dat bij patiënten met een ernstige COVID-19-infectie, die overwegend ouderen zijn; waar disfunctionele T-cellen ook een kenmerk zijn, zou fenelzine extra voordelen hebben voor hun immuunfunctie zonder nadelige effecten.

Daarom maakt dit voorstel gebruik van een duidelijk werkingsmechanisme van fenelzine: epigenetische regulatie en is het de eerste studie die epigenetische mechanismen bij SARS-CoV-2-infectie onderzoekt. Modulatie van het epigenetisme zou het virus direct kunnen tegengaan via een antiviraal effect, en indirect via het herstel van een functionele immuunrespons.

Fenelzine wordt al bijna 60 jaar gebruikt voor de behandeling van depressieve stoornissen. De bijwerkingen, waarvan de meeste van ondergeschikt belang zijn, zijn goed gekarakteriseerd, ook bij ouderen of immuungevoelige mensen.

De benadering van de onderzoekers is zeer flexibel, aangezien LSD1-remming gericht is op twee immuunmechanismen: een specifieke virale opnameroute en de werkzaamheid van T-celreacties. Gezien de veiligheid en gemakkelijke toepasbaarheid van fenelzine, leent het zich voor combinatorische therapeutische benaderingen als en wanneer andere antivirale middelen werkzaamheid vertonen. Vanuit mechanistisch perspectief vormt de epigenetische benadering van onderzoekers een aanvulling op en contextualisering van genetische studies over COVID-19.