A monoamin-oxidáz gátló hatása a vér mononukleáris sejtjeinek fenotípusára COVID-19-ben szenvedő betegekben (MAOi-COV19)

A kutatók in vitro (Franciaországban 1. szakasz) és in vivo egy 1b/2 fázisú klinikai vizsgálatban (Ausztráliában 2. szakasz) szeretnének tesztelni egy széles körben használt antidepresszánst (monoamin-oxidáz inhibitor (MAOi) Phenelzine (Nardil*), amelyet újrahasznosítanak vírusellenes gyógyszer a SARS-CoV-2 kezelésére. Valójában ez a javaslat a fenelzin epigenetikai hatásmechanizmusára vonatkozó kiterjedt, meglévő adatokat és új adatokat arra utal, hogy vírusellenes hatással bír a SARS-CoV-2 vírus ellen.

Az epigenetikai gyógyszerek ígéretes vírusellenes kezelések, amelyek képesek módosítani az epigenetikai címkéket, és újraprogramozni a gazda- és vírusgenomokat. Az epigenetikai moduláció legalább két lépésben hasznos lehet: a vírus bejutása és az immunválasz szabályozása. A SARS-Cov-2 az ACE2-től és a TMPRSS2-től függ, hogy bejusson a sejtbe. E fehérjék expressziójának csökkentése tehát védő hatású lehet.

A közelmúltban végzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a neurotranszmitter szabályozásra gyakorolt ​​hatásaik mellett az antidepresszánsok gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal is rendelkeznek azáltal, hogy befolyásolják a gyulladást elősegítő citokinek termelődését, amelyek súlyos betegségek esetén részt vesznek a „citokinviharban”. (2). Ezeknek a betegeknek kevesebb a keringő funkcionális T-sejtje és NK-sejtje, valamint több a diszfunkcionális, kimerült CD8+ T-sejtje (3). Ezek a rendellenességek valószínűleg károsak, és csökkentik a vírusellenes válaszok hatékonyságát.

A SARS-CoV-2 fertőző gépezetet hordozó és a vírus szaporítására képes emberi sejtvonalak mélyreható és szabadalmaztatott epigenetikai, sejtes és szerkezeti elemzései kimutatták, hogy:

• Az epigenetikai enzim (hiszton-demetiláz) LSD1 közvetlenül szabályozza az ACE2 SARS-CoV-2-kötő doménjét és a TMPRSS2 proteáz aktív helyeit (szabadalmazott), amelyek kritikusak a vírus bejutása és szaporodása szempontjából.
• Az LSD1 aktivitást megcélzó MAOi gátolják az ACE2/TMPRSS2 gépezetet, amely a kutatók feltételezése szerint megakadályozza a vírus bejutását a gazdasejtbe, hogy csökkentse a vírusterhelést, a betegségterhelést és a citokinviharok kialakulását. Az új, kettős célzású vírusblokkolási stratégia alátámasztására a közelmúltban végzett kutatások kimutatták, hogy a TMPRSS2 vagy az ACE2 önmagában történő megcélzása vírusellenes hatással rendelkezik (4).

A Phenelzine-nel végzett LSD1 gátlás a közelmúltban, sikeresen befejezett 1B klinikai fázisban azt mutatják, hogy a Phenelzine megfordítja a diszfunkcionális T-sejt fenotípust és helyreállítja a tartós memóriaválaszokat in vivo előrehaladott, áttétes emlőrákos betegekben. Fontos, hogy az 1B fázisú klinikai vizsgálat részeként nem jegyeztek fel káros hatást az egészséges önkéntesek immunrendszerére (5). A preklinikai adatok azt mutatják, hogy az idős egyének T-sejtjei kimerültek a fiatalokhoz képest, és a MAOi újra felébreszti ezeket a T-sejteket, fiatalabbakra hasonlítva.

Ezért a kutatók azt javasolják, hogy a súlyos COVID-19 fertőzésben szenvedő betegeknél, akik túlnyomórészt idősek; ahol a diszfunkcionális T-sejtek is jellemzőek, a fenelzin további előnyökkel járna az immunműködésükben káros hatások nélkül.

Ezért ez a javaslat a Phenelzine egyértelmű hatásmechanizmusát használja ki: az epigenetikai szabályozást, és ez az első olyan tanulmány, amely feltárja a SARS-CoV-2 fertőzés epigenetikai mechanizmusait. Az epigenetizmus modulációja közvetlenül ellensúlyozhatja a vírust vírusellenes hatáson keresztül, közvetetten pedig a funkcionális immunválasz helyreállításán keresztül.

A fenelzint közel 60 éve használják súlyos depressziós rendellenességek kezelésére. Mellékhatásai, amelyek többnyire csekélyek, jól jellemezhetők, beleértve az időseket vagy az immunrendszerrel sérülékenyeket is.

A kutatók megközelítése rendkívül rugalmas, mivel az LSD1 gátlása két immunmechanizmust céloz meg - egy specifikus vírusfelvételi útvonalat és a T-sejtes válaszok hatékonyságát. A Phenelzine biztonságának és könnyű alkalmazhatóságának köszönhetően alkalmas a kombinatorikus terápiás megközelítésekre, amikor és amikor más vírusellenes szerek hatásosak. Mechanisztikus szempontból a kutatók epigenetikai megközelítése kiegészíti és kontextualizálja a COVID-19 genetikai vizsgálatait.