COVID-19 환자의 혈액 단핵 세포 표현형에 대한 모노아민 옥시다제 억제제의 영향 (MAOi-COV19)

연구자들은 광범위하게 사용되는 항우울제(모노아민 옥시다제 억제제(MAOi) SARS-CoV-2를 치료하기 위한 항바이러스제. 실제로 이 제안은 페넬진의 후생유전학적 작용 메커니즘에 대한 광범위한 기존 데이터와 페넬진이 SARS-CoV-2 바이러스에 대한 항바이러스 작용을 함을 시사하는 새로운 데이터를 활용합니다.

후성유전학적 약물은 후성유전학적 태그를 수정하고 숙주 및 바이러스 게놈을 재프로그래밍할 수 있는 유망한 항바이러스 치료제입니다. 후생적 조절은 적어도 두 단계에서 유용할 수 있습니다: 바이러스의 진입과 면역 반응의 조절. SARS-Cov-2는 ACE2 및 TMPRSS2에 의존하여 세포 진입을 얻습니다. 따라서 이러한 단백질의 발현 감소는 보호적일 수 있습니다.

최근 임상 연구에 따르면 항우울제는 신경 전달 물질 조절에 미치는 영향 외에도 중증 질환 동안 '사이토카인 폭풍'에 관여하는 전염증성 사이토카인 생산에 영향을 미침으로써 항염증 특성을 가집니다. (2). 이 환자들은 또한 순환하는 기능성 T 세포와 NK 세포가 적고 기능 장애가 있고 고갈된 CD8+ T 세포 수가 더 많습니다(3). 이러한 이상은 아마도 해로우며 항바이러스 반응의 효능을 감소시킵니다.

SARS-CoV-2 감염 기계를 보유하고 바이러스를 전파할 수 있는 인간 세포주에 대한 심층적이고 특허받은 후생유전학, 세포 및 구조 분석은 다음과 같이 나타났습니다.

• 후성 유전 효소(히스톤 데메틸라제) LSD1은 ACE2의 SARS-CoV-2 결합 도메인과 TMPRSS2(특허)의 프로테아제 활성 부위를 직접 조절하며, 이는 숙주 내에서 바이러스 유입 및 전파에 중요합니다.
• LSD1 활성을 표적으로 하는 MAOi는 ACE2/TMPRSS2 기구를 억제하며, 연구자들은 바이러스 부하, 질병 부담 및 사이토카인 폭풍의 출현을 줄이기 위해 숙주 세포로의 바이러스 진입을 방지할 것이라고 가설을 세웠습니다. 새로운 이중 표적 바이러스 차단 전략을 지원하기 위해 최근 연구에서 TMPRSS2 또는 ACE2 단독 표적이 항바이러스 활동을 하는 것으로 나타났습니다(4).

최근 성공적으로 완료된 1B상 임상에서 Phenelzine을 사용한 LSD1 억제는 Phenelzine이 진행성 전이성 유방암 환자에서 기능 장애 T 세포 표현형을 역전시키고 생체 내 내구성 기억 반응을 회복함을 입증합니다. 중요한 것은 1B상 임상 시험의 일부로 건강한 지원자 면역 체계에 대한 부정적인 영향이 기록되지 않았다는 것입니다(5). 전임상 데이터에 따르면 노인 개인은 젊은 개인에 비해 T 세포를 소진했으며 MAOi는 젊은 사람을 닮은 T 세포를 다시 깨우는 것으로 나타났습니다.

따라서 연구자들은 주로 노인인 중증 COVID-19 감염 환자의 경우; 기능 장애 T 세포도 특징인 경우, 페넬진은 부작용 없이 면역 기능에 추가적인 이점을 가질 수 있습니다.

따라서 이 제안은 Phenelzine의 명확한 작용 메커니즘인 후생유전학적 조절을 이용하며 SARS-CoV-2 감염에서 후생유전학적 메커니즘을 탐구하는 첫 번째 연구입니다. 후성유전학의 조절은 항바이러스 효과를 통해 직접적으로 바이러스에 대항할 수 있고, 간접적으로는 기능적 면역 반응의 회복을 통해 바이러스에 대응할 수 있습니다.

Phenelzine은 주요 우울 장애를 치료하기 위해 거의 60년 동안 사용되어 왔습니다. 대부분 경미한 부작용은 노인이나 면역 취약자를 포함하여 잘 특징지어집니다.

연구자의 접근 방식은 LSD1 억제가 두 가지 면역 메커니즘, 즉 특정 바이러스 섭취 경로와 T 세포 반응의 효능을 표적으로 하기 때문에 매우 유연합니다. Phenelzine의 안전성과 용이한 적용 가능성을 제공하여 다른 항바이러스제가 효능을 보일 때 조합 치료 접근법에 적합합니다. 기계론적 관점에서 연구자의 후생유전학적 접근법은 COVID-19에 대한 유전 연구를 보완하고 맥락화합니다.