单胺氧化酶抑制剂对 COVID-19 患者血单核细胞表型的影响 (MAOi-COV19)

研究人员希望在体外（法国第 1 阶段）和 1b/2 期临床试验（澳大利亚第 2 阶段）中测试体内广泛使用的抗抑郁药（单胺氧化酶抑制剂 (MAOi) 苯乙肼 (Nardil*)，重新用作一种治疗 SARS-CoV-2 的抗病毒药物。 事实上，该提议利用了关于苯乙肼表观遗传作用机制的大量现有数据，以及表明它对 SARS-CoV-2 病毒具有抗病毒作用的新数据。

表观遗传药物是很有前途的抗病毒治疗方法，能够修改表观遗传标签并重新编程宿主和病毒基因组。 表观遗传调节至少可以在两个步骤中发挥作用：病毒的进入和免疫反应的调节。 SARS-Cov-2 依赖 ACE2 和 TMPRSS2 进入细胞。 因此，减少这些蛋白质的表达可能具有保护作用。

最近的临床研究表明，除了它们对神经递质调节的影响外，抗抑郁药还通过影响促炎细胞因子的产生而具有抗炎特性，促炎细胞因子参与严重疾病期间的“细胞因子风暴”。 (2). 这些患者的循环功能性 T 细胞和 NK 细胞也较少，而功能失调、衰竭的 CD8+ T 细胞数量较多 (3)。 这些异常可能是有害的，会降低抗病毒反应的功效。

对携带 SARS-CoV-2 感染机制并能够传播病毒的人类细胞系进行的深入且获得专利的表观遗传学、细胞和结构分析表明：

• 表观遗传酶（组蛋白去甲基化酶）LSD1 直接调节 ACE2 的 SARS-CoV-2 结合域和 TMPRSS2（已获专利）的蛋白酶活性位点，这对于病毒在宿主内的进入和传播至关重要。
• 靶向 LSD1 活性的 MAOi 可抑制 ACE2/TMPRSS2 机制，研究人员推测这将阻止病毒进入宿主细胞，从而减少病毒载量、疾病负担和细胞因子风暴的出现。 为了支持新型双重靶向病毒阻断策略，最近的研究表明，单独靶向 TMPRSS2 或 ACE2 具有抗病毒活性 (4)。

LSD1 抑制苯乙肼最近成功完成了 1B 期临床，证明苯乙肼可逆转功能失调的 T 细胞表型并恢复晚期转移性乳腺癌患者体内持久的记忆反应。 重要的是，作为 1B 期临床试验的一部分，没有记录到对健康志愿者免疫系统的不利影响 (5)。 临床前数据显示，与年轻人相比，老年人的 T 细胞已经耗尽，而 MAOi 重新唤醒了这些与年轻人相似的 T 细胞。

因此，研究人员建议，对于以老年人为主的严重 COVID-19 感染患者；在功能失调的 T 细胞也是一个特征的情况下，苯乙肼会对其免疫功能产生额外的好处，而不会产生副作用。

因此，该提案利用了苯乙肼的明确作用机制：表观遗传调控，是第一个探索 SARS-CoV-2 感染表观遗传机制的研究。 表观遗传学的调节可以通过抗病毒作用直接抵消病毒，并通过恢复功能性免疫反应间接地抵消病毒。

苯乙肼用于治疗重度抑郁症已有近 60 年的历史。 它的副作用，其中大部分是轻微的，具有很好的特征，包括老年人或免疫脆弱者。

研究人员的方法非常灵活，因为 LSD1 抑制针对两种免疫机制——一种特定的病毒摄取途径和 T 细胞反应的功效。 鉴于苯乙肼的安全性和易用性，当其他抗病毒药物显示疗效时，它适用于组合治疗方法。 从机制的角度来看，研究人员的表观遗传学方法补充了 COVID-19 的遗传学研究并将其置于背景中。