Monoamiinioksidaasin estäjän vaikutus veren yksitumaisten solujen fenotyyppiin potilailla, joilla on COVID-19 (MAOi-COV19)

Tutkijat haluavat testata in vitro (Ranskassa vaihe 1) ja in vivo vaiheen 1b/2 kliinisessä tutkimuksessa (vaihe 2 Australiassa) laajalti käytettyä masennuslääkettä (monoamiinioksidaasin estäjä (MAOi) feneltsiini (Nardil*), jota käytetään uudelleen viruslääke SARS-CoV-2:n hoitoon. Tämä ehdotus todellakin hyödyntää laajaa olemassa olevaa tietoa feneltsiinin epigeneettisestä vaikutusmekanismista ja uusia tietoja, jotka viittaavat siihen, että sillä on antiviraalinen vaikutus SARS-CoV-2-virusta vastaan.

Epigeneettiset lääkkeet ovat lupaavia antiviraalisia hoitoja, jotka pystyvät muokkaamaan epigeneettisiä tunnisteita ja ohjelmoimaan uudelleen isäntä- ja virusgenomeja. Epigeneettinen modulaatio voisi olla hyödyllinen ainakin kahdessa vaiheessa: viruksen sisäänpääsyssä ja immuunivasteen säätelyssä. SARS-Cov-2 riippuu ACE2:sta ja TMPRSS2:sta päästäkseen soluun. Näiden proteiinien ilmentymisen vähentäminen voisi siksi olla suojaavaa.

Viimeaikaiset kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että sen lisäksi, että ne vaikuttavat välittäjäaineiden säätelyyn, masennuslääkkeillä on myös anti-inflammatorisia ominaisuuksia, koska ne vaikuttavat tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoon, jotka ovat mukana "sytokiinimyrskyssä" vakavan sairauden aikana. (2). Näillä potilailla on myös vähemmän kiertäviä toiminnallisia T-soluja ja NK-soluja ja enemmän toimintahäiriöitä, loppuun kuluneita CD8+ T-soluja (3). Nämä poikkeavuudet ovat todennäköisesti haitallisia ja heikentävät virusvastaisten vasteiden tehoa.

Syvälliset ja patentoidut epigeneettiset, solu- ja rakenneanalyysit ihmissolulinjoista, joissa on SARS-CoV-2-tartuntakoneisto ja jotka kykenevät levittämään virusta, ovat osoittaneet, että:

• Epigeneettinen entsyymi (histonidemetylaasi) LSD1 säätelee suoraan ACE2:n SARS-CoV-2:ta sitovaa domeenia ja TMPRSS2:n (patentoitu) proteaasiaktiivisia kohtia, jotka ovat kriittisiä viruksen pääsylle ja lisääntymiselle isännässä.
• MAOi, jotka kohdistuvat LSD1-aktiivisuuteen, estävät ACE2/TMPRSS2-koneistoa, jonka tutkijat olettavat estävän viruksen pääsyn isäntäsoluun vähentääkseen viruskuormaa, tautitaakkaa ja sytokiinimyrskyjen syntymistä. Uuden kaksoiskohdistuksen viruksen estostrategian tueksi viimeaikaiset työt ovat osoittaneet, että TMPRSS2:n tai ACE2:n kohdistamisella yksinään on antiviraalista aktiivisuutta (4).

LSD1:n esto Feneltsiinillä äskettäin onnistuneesti päättyneessä 1B-vaiheen kliinisessä tutkimuksessa osoitti, että feneltsiini kääntää dysfunktionaalisen T-solufenotyypin ja palauttaa kestävät muistivasteet in vivo edenneillä, metastaattisilla rintasyöpäpotilailla. Tärkeää on, että faasin 1B kliinisen tutkimuksen osana ei havaittu haitallisia vaikutuksia terveisiin vapaaehtoisten immuunijärjestelmiin (5). Prekliiniset tiedot osoittavat, että iäkkäillä yksilöillä T-solut ovat loppuneet nuoriin yksilöihin verrattuna, ja MAOi herättää nämä T-solut uudelleen nuorempia ihmisiä muistuttaen.

Näin ollen tutkijat ehdottavat, että potilailla, joilla on vaikea COVID-19-infektio ja jotka ovat pääasiassa iäkkäitä; joissa myös dysfunktionaaliset T-solut ovat ominaisuus, feneltsiinillä olisi lisähyötyjä niiden immuunitoimintaan ilman haitallisia vaikutuksia.

Siksi tämä ehdotus hyödyntää feneltsiinin selkeää toimintamekanismia: epigeneettistä säätelyä, ja se on ensimmäinen tutkimus, jossa tutkitaan epigeneettisiä mekanismeja SARS-CoV-2-infektiossa. Epigenetismin modulaatio voisi vastustaa virusta suoraan virustenvastaisen vaikutuksen kautta ja epäsuorasti palauttamalla toiminnallinen immuunivaste.

Feneltsiiniä on käytetty lähes 60 vuoden ajan vakavan masennuksen hoitoon. Sen sivuvaikutukset, joista useimmat ovat vähäisiä, ovat hyvin karakterisoituja, myös vanhuksilla tai immuunivajeilla.

Tutkijoiden lähestymistapa on erittäin joustava, koska LSD1:n esto kohdistuu kahteen immuunimekanismiin - spesifiseen viruksen sisäänottoreittiin ja T-soluvasteiden tehokkuuteen. Feneltsiinin turvallisuuden ja helpon sovellettavuuden ansiosta se soveltuu kombinatorisiin terapeuttisiin lähestymistapoihin, kun muut antiviraaliset lääkkeet osoittavat tehoa. Mekanistisesta näkökulmasta tutkijoiden epigeneettinen lähestymistapa täydentää ja kontekstualisoi COVID-19:n geneettisiä tutkimuksia.