Vliv inhibitoru monoaminooxidázy na fenotyp krevních mononukleárních buněk u pacientů s COVID-19 (MAOi-COV19)

Vyšetřovatelé chtějí otestovat in vitro (ve Francii Fáze 1) a in vivo ve fázi 1b/2 klinické studie (Fáze 2 v Austrálii) široce používané antidepresivum (inhibitor monoaminooxidázy (MAOi) Fenelzin (Nardil*), přeměněné jako antivirotikum k léčbě SARS-CoV-2. Tento návrh skutečně využívá rozsáhlé existující údaje o epigenetickém mechanismu účinku fenelzinu a nové údaje naznačující, že má antivirový účinek proti viru SARS-CoV-2.

Epigenetické léky jsou slibné antivirové léčby schopné modifikovat epigenetické značky a přeprogramovat hostitelské a virové genomy. Epigenetická modulace by mohla být užitečná alespoň ve dvou krocích: vstup viru a regulace imunitní odpovědi. SARS-Cov-2 závisí na ACE2 a TMPRSS2, aby získal celulární vstup. Snížení exprese těchto proteinů by tedy mohlo být protektivní.

Nedávné klinické studie prokázaly, že kromě svých účinků na regulaci neurotransmiterů mají antidepresiva také protizánětlivé vlastnosti prostřednictvím ovlivnění produkce prozánětlivých cytokinů, které se účastní „cytokinové bouře“ během těžkého onemocnění. (2). Tito pacienti mají také méně cirkulujících funkčních T buněk a NK buněk a větší počet dysfunkčních, vyčerpaných CD8+ T buněk (3). Tyto abnormality jsou pravděpodobně škodlivé a snižují účinnost antivirových odpovědí.

Hloubkové a patentované epigenetické, buněčné a strukturální analýzy lidských buněčných linií obsahujících infekční aparát SARS-CoV-2 a schopných množit virus ukázaly, že:

• Epigenetický enzym (histondemethyláza) LSD1 přímo reguluje SARS-CoV-2-vazebnou doménu ACE2 a proteázová aktivní místa TMPRSS2 (patentováno), které jsou kritické pro vstup viru a jeho propagaci v hostiteli.
• MAOi, které se zaměřují na aktivitu LSD1, inhibují mašinérii ACE2/TMPRSS2, o které vědci předpokládají, že zabrání vstupu viru do hostitelské buňky, aby se snížila virová zátěž, zátěž onemocněním a vznik bouří cytokinů. Na podporu nové strategie duálního cílení virové blokády nedávná práce ukázala, že cílení na TMPRSS2 nebo ACE2 samotné má antivirovou aktivitu (4).

Inhibice LSD1 pomocí fenelzinu v nedávné, úspěšně dokončené klinické fázi 1B prokázala, že fenelzin obrací dysfunkční fenotyp T buněk a obnovuje trvalé paměťové reakce in vivo u pacientů s pokročilým, metastatickým karcinomem prsu. Důležité je, že v rámci klinické studie fáze 1B nebyl zaznamenán žádný nepříznivý dopad na imunitní systém zdravých dobrovolníků (5). Preklinické údaje ukazují, že staří jedinci vyčerpali T buňky ve srovnání s mladými jedinci a MAOi znovu probudí tyto T buňky připomínající mladší lidi.

Vyšetřovatelé tedy navrhují, aby u pacientů s těžkou infekcí COVID-19, kteří jsou převážně starší; tam, kde jsou dysfunkční T buňky také rysem, by fenelzin měl další výhody pro jejich imunitní funkci bez nepříznivých účinků.

Tento návrh proto využívá jasný mechanismus účinku fenelzinu: epigenetickou regulaci a je první studií, která zkoumá epigenetické mechanismy u infekce SARS-CoV-2. Modulace epigenetismu by mohla přímo působit proti viru prostřednictvím antivirového účinku a nepřímo prostřednictvím obnovení funkční imunitní odpovědi.

Fenelzin se používá téměř 60 let k léčbě velké depresivní poruchy. Jeho vedlejší účinky, z nichž většina je nezávažná, jsou dobře charakterizovány, a to i u starších osob nebo imunitně zranitelných osob.

Přístup vyšetřovatelů je vysoce flexibilní, protože inhibice LSD1 se zaměřuje na dva imunitní mechanismy - specifickou dráhu vychytávání viru a účinnost odpovědí T buněk. Poskytuje bezpečnost a snadnou použitelnost fenelzinu, který se hodí ke kombinatorickým terapeutickým přístupům, když jiná antivirotika vykazují účinnost. Z mechanického hlediska epigenetický přístup výzkumníků doplňuje a uvádí do kontextu genetické studie COVID-19.