Effekten av en monoaminoxidashämmare på fenotypen av mononukleerade blodceller hos patienter med covid-19 (MAOi-COV19)

Utredarna vill testa in vitro (i Frankrike steg 1) och in vivo i en fas 1b/2 klinisk prövning (steg 2 i Australien) ett allmänt använt antidepressivt medel (monoaminoxidashämmaren (MAOi) Phenelzine (Nardil*), återanvänt som ett antiviralt läkemedel för att behandla SARS-CoV-2. Detta förslag utnyttjar faktiskt omfattande befintliga data om den epigenetiska verkningsmekanismen för fenelzin och nya data som tyder på att det har en antiviral verkan mot SARS-CoV-2-viruset.

Epigenetiska läkemedel är lovande antivirala behandlingar som kan modifiera epigenetiska taggar och omprogrammera värd- och virusgenom. Epigenetisk modulering kan vara användbar i åtminstone två steg: virusets inträde och regleringen av immunsvaret. SARS-Cov-2 är beroende av ACE2 och TMPRSS2 för att få cellulärt inträde. Minskningen av uttrycket av dessa proteiner skulle därför kunna vara skyddande.

Nyligen genomförda kliniska studier har visat att antidepressiva, förutom deras effekter på reglering av signalsubstanser, även har antiinflammatoriska egenskaper genom att påverka proinflammatoriska cytokinproduktionen som är involverade i "cytokinstormen" under allvarlig sjukdom. (2). Dessa patienter har också färre cirkulerande funktionella T-celler och NK-celler och ett större antal dysfunktionella, utmattade CD8+ T-celler (3). Dessa abnormiteter är troligen skadliga och minskar effekten av antivirala svar.

De djupgående och patenterade epigenetiska, cellulära och strukturella analyserna av mänskliga cellinjer som hyser SARS-CoV-2-infektionsmaskineriet och som kan sprida viruset har visat att:

• Det epigenetiska enzymet (histondemetylas) LSD1 reglerar direkt den SARS-CoV-2-bindande domänen av ACE2 och de proteasaktiva platserna för TMPRSS2 (patenterade), som är kritiska för viral inträde och förökning inom värden.
• MAOi, som är inriktat på LSD1-aktivitet, hämmar ACE2/TMPRSS2-maskineriet, som utredare antar kommer att förhindra virusinträde i värdcellen för att minska virusbelastningen, sjukdomsbördan och uppkomsten av cytokinstormar. Till stöd för en ny strategi för dubbel inriktning av viral blockering har nyligen genomfört arbete visat att inriktning på TMPRSS2 eller ACE2 enbart har antiviral aktivitet (4).

LSD1-hämning med Phenelzine i nyligen framgångsrikt avslutad fas 1B klinisk visar att Phenelzine vänder den dysfunktionella T-cellsfenotypen och återställer hållbara minnessvar in vivo hos avancerade, metastaserande bröstcancerpatienter. Viktigt är att ingen negativ påverkan på friska frivilliga immunsystem registrerades som en del av den kliniska fas 1B-studien (5). Prekliniska data visar att åldrade individer har utmattade T-celler jämfört med unga individer och MAOi återväcker dessa T-celler som liknar yngre människor.

Sålunda föreslår utredare att patienter med allvarlig covid-19-infektion, som huvudsakligen är äldre; där dysfunktionella T-celler också är en funktion, skulle fenelzin ha ytterligare fördelar på deras immunfunktion utan negativa effekter.

Därför utnyttjar detta förslag en tydlig verkningsmekanism för Phenelzine: epigenetisk reglering och är den första studien som utforskar epigenetiska mekanismer vid SARS-CoV-2-infektion. Modulering av epigenetismen kan direkt motverka viruset via en antiviral effekt, och indirekt via återställandet av ett funktionellt immunsvar.

Fenelzin har använts i nästan 60 år för att behandla allvarlig depressiv sjukdom. Dess biverkningar, varav de flesta är mindre, är väl karakteriserade, inklusive hos äldre eller immunkänsliga.

Utredarnas tillvägagångssätt är mycket flexibelt, eftersom LSD1-hämning riktar sig mot två immunmekanismer - en specifik virusupptagningsväg och effektiviteten av T-cellssvar. Ger säkerheten och enkel applicerbarhet av Phenelzine, det lämpar sig för kombinatoriska terapeutiska tillvägagångssätt när och när andra antivirala läkemedel visar effekt. Ur ett mekanistiskt perspektiv kompletterar och kontextualiserar utredarnas epigenetiska tillvägagångssätt genetiska studier om COVID-19.