Virkningen av en monoaminoksidasehemmer på fenotypen av mononukleerte blodceller hos pasienter med COVID-19 (MAOi-COV19)

Etterforskere ønsker å teste in vitro (i Frankrike trinn 1), og in vivo i en fase 1b/2 klinisk studie (stadium 2 i Australia) et mye brukt antidepressivum (monoaminoksidasehemmeren (MAOi) Phenelzine (Nardil*), gjenbrukt som et antiviralt medikament for å behandle SARS-CoV-2. Dette forslaget utnytter faktisk omfattende eksisterende data om den epigenetiske virkningsmekanismen til fenelzin og nye data som tyder på at det har en antiviral virkning mot SARS-CoV-2-viruset.

Epigenetiske medisiner er lovende antivirale behandlinger som er i stand til å modifisere epigenetiske tagger og omprogrammere verts- og virale genomer. Epigenetisk modulering kan være nyttig i minst to trinn: inntreden av viruset og regulering av immunresponsen. SARS-Cov-2 er avhengig av ACE2 og TMPRSS2 for å få mobiltilgang. Reduksjonen av ekspresjonen av disse proteinene kan derfor være beskyttende.

Nyere kliniske studier har vist at, i tillegg til deres effekter på nevrotransmitterregulering, har antidepressiva også antiinflammatoriske egenskaper ved å påvirke pro-inflammatorisk cytokinproduksjon som er involvert i "cytokinstormen" under alvorlig sykdom. (2). Disse pasientene har også færre sirkulerende funksjonelle T-celler og NK-celler og større antall dysfunksjonelle, utmattede CD8+ T-celler (3). Disse abnormitetene er sannsynligvis skadelige og reduserer effekten av antivirale responser.

De dyptgående og patenterte epigenetiske, cellulære og strukturelle analysene av menneskelige cellelinjer som huser det SARS-CoV-2-infeksiøse maskineriet og som er i stand til å spre viruset, har vist at:

• Det epigenetiske enzymet (histondemetylase) LSD1 regulerer direkte det SARS-CoV-2-bindende domenet til ACE2 og de proteaseaktive stedene til TMPRSS2 (patentert), som er kritiske for viral inntreden og forplantning i verten.
• MAOi, som retter seg mot LSD1-aktivitet, hemmer ACE2/TMPRSS2-maskineriet, som etterforskere antar vil forhindre virusinntrengning i vertscellen for å redusere virusmengden, sykdomsbyrden og fremveksten av cytokinstormer. Til støtte for en ny strategi for dobbel målretting av viral blokkering har nyere arbeid vist at målretting av TMPRSS2 eller ACE2 alene har antiviral aktivitet (4).

LSD1-hemming med Phenelzine i nylig, vellykket gjennomført fase 1B klinisk demonstrerer at Phenelzine reverserer den dysfunksjonelle T-celle-fenotypen og gjenoppretter holdbare hukommelsesresponser in vivo hos avanserte, metastaserende brystkreftpasienter. Det er viktig at det ikke ble registrert noen negativ innvirkning på friske frivillige immunsystemer som en del av den kliniske fase 1B studien (5). Prekliniske data viser at eldre individer har utmattede T-celler sammenlignet med unge individer, og MAOi vekker disse T-cellene som ligner yngre mennesker.

Derfor foreslår etterforskere at hos pasienter med alvorlig COVID-19-infeksjon, som hovedsakelig er eldre; hvor dysfunksjonelle T-celler også er en funksjon, ville Phenelzine ha ytterligere fordeler på deres immunfunksjon uten bivirkninger.

Derfor utnytter dette forslaget en klar virkningsmekanisme til Phenelzine: epigenetisk regulering og er den første studien som utforsker epigenetiske mekanismer ved SARS-CoV-2-infeksjon. Modulering av epigenetismen kan direkte motvirke viruset via en antiviral effekt, og indirekte via gjenoppretting av en funksjonell immunrespons.

Phenelzine har blitt brukt i nesten 60 år for å behandle alvorlig depressiv lidelse. Bivirkningene, hvorav de fleste er små, er godt karakterisert, inkludert hos eldre eller immunsårbare.

Etterforskernes tilnærming er svært fleksibel, siden LSD1-hemming retter seg mot to immunmekanismer - en spesifikk viral opptaksvei og effekten av T-celleresponser. Gir sikkerheten og enkel anvendelighet av Phenelzine, det egner seg til kombinatoriske terapeutiske tilnærminger når og når andre antivirale midler viser effekt. Fra et mekanistisk perspektiv komplementerer og kontekstualiserer etterforskernes epigenetiske tilnærming genetiske studier på COVID-19.