Impact d'un inhibiteur de la monoamine oxydase sur le phénotype des cellules sanguines mononucléées chez les patients atteints de COVID-19 (MAOi-COV19)

Les chercheurs veulent tester in vitro (en France Stade 1), et in vivo dans un essai clinique de phase 1b/2 (Stage 2 en Australie) un antidépresseur largement utilisé (l'inhibiteur de la monoamine oxydase (MAOi) Phenelzine (Nardil*), reconverti en un médicament antiviral pour traiter le SRAS-CoV-2. En effet, cette proposition s'appuie sur de nombreuses données existantes sur le mécanisme d'action épigénétique de la phénelzine et de nouvelles données suggérant qu'elle a une action antivirale contre le virus SARS-CoV-2.

Les médicaments épigénétiques sont des traitements antiviraux prometteurs capables de modifier les étiquettes épigénétiques et de reprogrammer les génomes hôtes et viraux. La modulation épigénétique pourrait être utile au moins à deux étapes : l'entrée du virus et la régulation de la réponse immunitaire. Le SARS-Cov-2 dépend de l'ACE2 et du TMPRSS2 pour gagner l'entrée cellulaire. La diminution de l'expression de ces protéines pourrait donc être protectrice.

Des études cliniques récentes ont démontré qu'en plus de leurs effets sur la régulation des neurotransmetteurs, les antidépresseurs possèdent également des caractéristiques anti-inflammatoires via un impact sur la production de cytokines pro-inflammatoires qui sont impliquées dans la «tempête de cytokines» lors d'une maladie grave. (2). Ces patients ont également moins de cellules T fonctionnelles circulantes et de cellules NK et un plus grand nombre de cellules T CD8+ dysfonctionnelles et épuisées (3). Ces anomalies sont probablement délétères et diminuent l'efficacité des réponses anti-virales.

Les analyses épigénétiques, cellulaires et structurelles approfondies et brevetées de lignées cellulaires humaines hébergeant la machinerie infectieuse du SRAS-CoV-2 et capables de propager le virus ont montré que :

• L'enzyme épigénétique (histone déméthylase) LSD1 régule directement le domaine de liaison au SRAS-CoV-2 de l'ACE2 et les sites actifs de protéase de TMPRSS2 (breveté), qui sont essentiels à l'entrée et à la propagation du virus au sein de l'hôte.
• Les MAOi, qui ciblent l'activité LSD1, inhibent la machinerie ACE2/TMPRSS2, qui, selon l'hypothèse des chercheurs, empêchera l'entrée virale dans la cellule hôte afin de réduire la charge virale, la charge de morbidité et l'émergence de tempêtes de cytokines. À l'appui de la nouvelle stratégie de blocage viral à double ciblage, des travaux récents ont montré que le ciblage de TMPRSS2 ou ACE2 seul a une activité antivirale (4).

L'inhibition de LSD1 avec la phénelzine dans des études cliniques de phase 1B récentes et terminées avec succès démontre que la phénelzine inverse le phénotype des cellules T dysfonctionnelles et restaure des réponses de mémoire durables in vivo chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé et métastatique. Il est important de noter qu'aucun impact négatif sur le système immunitaire des volontaires sains n'a été enregistré dans le cadre de l'essai clinique de phase 1B (5). Les données précliniques montrent que les individus âgés ont épuisé les cellules T par rapport aux individus jeunes et les MAOi réveillent ces cellules T ressemblant à des personnes plus jeunes.

Ainsi, les chercheurs proposent que chez les patients atteints d'une infection COVID-19 sévère, qui sont principalement des personnes âgées ; là où les cellules T dysfonctionnelles sont également une caractéristique, la phénelzine aurait des avantages supplémentaires sur leur fonction immunitaire sans effets indésirables.

Par conséquent, cette proposition exploite un mécanisme d'action clair de Phenelzine : la régulation épigénétique et est la première étude à explorer les mécanismes épigénétiques dans l'infection par le SRAS-CoV-2. La modulation de l'épigénétisme pourrait contrecarrer directement le virus via un effet antiviral, et indirectement via la restauration d'une réponse immunitaire fonctionnelle.

La phénelzine est utilisée depuis près de 60 ans pour traiter le trouble dépressif majeur. Ses effets secondaires, pour la plupart mineurs, sont bien caractérisés, y compris chez les personnes âgées ou immunodéprimées.

L'approche des chercheurs est très flexible, puisque l'inhibition de LSD1 cible deux mécanismes immunitaires - une voie d'absorption virale spécifique et l'efficacité des réponses des lymphocytes T. Offrant l'innocuité et la facilité d'application de la Phenelzine, elle se prête à des approches thérapeutiques combinatoires au fur et à mesure que d'autres anti-viraux font preuve d'efficacité. Du point de vue mécaniste, l'approche épigénétique des chercheurs complète et contextualise les études génétiques sur le COVID-19.