Einfluss eines Monoaminoxidase-Inhibitors auf den Phänotyp mononukleärer Blutzellen bei Patienten mit COVID-19 (MAOi-COV19)

Forscher wollen in vitro (in Frankreich Phase 1) und in vivo in einer klinischen Phase 1b/2-Studie (Phase 2 in Australien) ein weit verbreitetes Antidepressivum (den Monoaminoxidase-Hemmer (MAOi) Phenelzine (Nardil*), umfunktioniert als ein antivirales Medikament zur Behandlung von SARS-CoV-2. Tatsächlich nutzt dieser Vorschlag umfangreiche vorhandene Daten zum epigenetischen Wirkmechanismus von Phenelzin und neue Daten, die darauf hindeuten, dass es eine antivirale Wirkung gegen das SARS-CoV-2-Virus hat.

Epigenetische Medikamente sind vielversprechende antivirale Behandlungen, die in der Lage sind, epigenetische Tags zu modifizieren und Wirts- und Virusgenome neu zu programmieren. Epigenetische Modulation könnte zumindest bei zwei Schritten nützlich sein: beim Eintritt des Virus und bei der Regulierung der Immunantwort. Das SARS-Cov-2 ist auf ACE2 und TMPRSS2 angewiesen, um in den Zellbereich einzudringen. Die Verringerung der Expression dieser Proteine ​​könnte daher protektiv sein.

Jüngste klinische Studien haben gezeigt, dass Antidepressiva zusätzlich zu ihrer Wirkung auf die Regulation von Neurotransmittern auch entzündungshemmende Eigenschaften besitzen, indem sie die entzündungsfördernde Zytokinproduktion beeinflussen, die am „Zytokinsturm“ während schwerer Erkrankungen beteiligt ist. (2). Diese Patienten haben auch weniger zirkulierende funktionelle T-Zellen und NK-Zellen und eine größere Anzahl von funktionsgestörten, erschöpften CD8+ T-Zellen (3). Diese Anomalien sind wahrscheinlich schädlich und reduzieren die Wirksamkeit von antiviralen Reaktionen.

Die eingehenden und patentierten epigenetischen, zellulären und strukturellen Analysen menschlicher Zelllinien, die die Infektionsmaschinerie von SARS-CoV-2 beherbergen und das Virus vermehren können, haben Folgendes gezeigt:

• Das epigenetische Enzym (Histondemethylase) LSD1 reguliert direkt die SARS-CoV-2-Bindungsdomäne von ACE2 und die aktiven Zentren der Protease von TMPRSS2 (patentiert), die für den Viruseintritt und die Ausbreitung im Wirt entscheidend sind.
• MAOi, die auf die LSD1-Aktivität abzielen, hemmen die ACE2/TMPRSS2-Maschinerie, von der die Forscher vermuten, dass sie das Eindringen des Virus in die Wirtszelle verhindern wird, um die Viruslast, die Krankheitslast und das Auftreten von Zytokinstürmen zu reduzieren. Zur Unterstützung einer neuartigen dualen Strategie zur Virusblockade haben jüngste Arbeiten gezeigt, dass das Targeting von TMPRSS2 oder ACE2 allein eine antivirale Aktivität hat (4).

Die LSD1-Hemmung mit Phenelzine in kürzlich erfolgreich abgeschlossenen klinischen Phase-1B-Studien zeigt, dass Phenelzine den dysfunktionalen T-Zell-Phänotyp umkehrt und dauerhafte Gedächtnisreaktionen in vivo bei Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem Brustkrebs wiederherstellt. Wichtig ist, dass im Rahmen der klinischen Phase-1B-Studie (5) keine nachteiligen Auswirkungen auf das Immunsystem gesunder Freiwilliger festgestellt wurden. Präklinische Daten zeigen, dass ältere Menschen im Vergleich zu jungen Menschen erschöpfte T-Zellen haben und MAOi diese T-Zellen wieder erwecken, die jüngeren Menschen ähneln.

Daher schlagen die Forscher vor, dass bei Patienten mit schwerer COVID-19-Infektion, die überwiegend älter sind; wo dysfunktionale T-Zellen ebenfalls ein Merkmal sind, hätte Phenelzine zusätzliche Vorteile für ihre Immunfunktion ohne Nebenwirkungen.

Daher nutzt dieser Vorschlag einen klaren Wirkungsmechanismus von Phenelzine: die epigenetische Regulation und ist die erste Studie, die epigenetische Mechanismen bei einer SARS-CoV-2-Infektion untersucht. Eine Modulation des Epigenetismus könnte dem Virus direkt über eine antivirale Wirkung und indirekt über die Wiederherstellung einer funktionierenden Immunantwort entgegenwirken.

Phenelzine wird seit fast 60 Jahren zur Behandlung schwerer depressiver Störungen eingesetzt. Seine Nebenwirkungen, von denen die meisten geringfügig sind, sind gut charakterisiert, auch bei älteren oder immungefährdeten Personen.

Der Ansatz der Forscher ist sehr flexibel, da die Hemmung von LSD1 auf zwei Immunmechanismen abzielt – einen spezifischen viralen Aufnahmeweg und die Wirksamkeit von T-Zell-Antworten. Durch die Sicherheit und einfache Anwendbarkeit von Phenelzine bietet es sich für kombinatorische therapeutische Ansätze an, wenn andere antivirale Mittel Wirksamkeit zeigen. Aus mechanistischer Sicht ergänzt und kontextualisiert der epigenetische Ansatz der Forscher genetische Studien zu COVID-19.