Wpływ inhibitora monoaminooksydazy na fenotyp komórek jednojądrzastych krwi u pacjentów z COVID-19 (MAOi-COV19)

Badacze chcą przetestować in vitro (etap 1 we Francji) oraz in vivo w badaniu klinicznym fazy 1b/2 (etap 2 w Australii) szeroko stosowany lek przeciwdepresyjny (inhibitor monoaminooksydazy (MAOi) fenelzyna (Nardil*), lek przeciwwirusowy do leczenia SARS-CoV-2. W rzeczywistości ta propozycja wykorzystuje obszerne istniejące dane na temat epigenetycznego mechanizmu działania fenelzyny oraz nowe dane sugerujące, że ma ona działanie przeciwwirusowe przeciwko wirusowi SARS-CoV-2.

Leki epigenetyczne są obiecującymi lekami przeciwwirusowymi zdolnymi do modyfikowania znaczników epigenetycznych i przeprogramowywania genomów gospodarza i wirusów. Modulacja epigenetyczna może być użyteczna przynajmniej na dwóch etapach: wejście wirusa i regulacja odpowiedzi immunologicznej. SARS-Cov-2 zależy od ACE2 i TMPRSS2, aby uzyskać dostęp do komórki. Zmniejszenie ekspresji tych białek może zatem działać ochronnie.

Niedawne badania kliniczne wykazały, że oprócz wpływu na regulację neuroprzekaźników, leki przeciwdepresyjne mają również właściwości przeciwzapalne poprzez wpływ na produkcję cytokin prozapalnych, które biorą udział w „burzy cytokin” podczas ciężkiej choroby. (2). Pacjenci ci mają również mniej krążących funkcjonalnych komórek T i komórek NK oraz większą liczbę dysfunkcyjnych, wyczerpanych komórek T CD8 + (3). Te nieprawidłowości są prawdopodobnie szkodliwe i zmniejszają skuteczność odpowiedzi przeciwwirusowych.

Dogłębne i opatentowane analizy epigenetyczne, komórkowe i strukturalne ludzkich linii komórkowych zawierających maszynerię zakaźną SARS-CoV-2 i zdolnych do rozprzestrzeniania wirusa wykazały, że:

• Enzym epigenetyczny (demetylaza histonowa) LSD1 bezpośrednio reguluje domenę ACE2 wiążącą SARS-CoV-2 i miejsca aktywne proteazy TMPRSS2 (opatentowane), które są krytyczne dla wejścia i rozprzestrzeniania się wirusa w gospodarzu.
• MAOi, które celują w aktywność LSD1, hamują maszynerię ACE2/TMPRSS2, co według badaczy zapobiegnie przedostawaniu się wirusa do komórki gospodarza w celu zmniejszenia miana wirusa, obciążenia chorobami i pojawienia się burz cytokinowych. Na poparcie nowej strategii blokowania wirusów z podwójnym ukierunkowaniem, ostatnie prace wykazały, że celowanie w sam TMPRSS2 lub ACE2 ma działanie przeciwwirusowe (4).

Hamowanie LSD1 za pomocą fenelzyny w niedawnej, pomyślnie zakończonej fazie klinicznej 1B wykazało, że fenelzyna odwraca dysfunkcyjny fenotyp komórek T i przywraca trwałe odpowiedzi pamięciowe in vivo u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi z przerzutami. Co ważne, w ramach badania klinicznego fazy 1B nie odnotowano żadnego niekorzystnego wpływu na układ odpornościowy zdrowych ochotników (5). Dane przedkliniczne pokazują, że starsze osoby mają wyczerpane komórki T w porównaniu z młodymi osobami, a MAOi ponownie budzą te komórki T, przypominając młodsze osoby.

Dlatego badacze proponują, aby u pacjentów z ciężkim zakażeniem COVID-19, którzy są głównie w podeszłym wieku; gdzie dysfunkcyjne limfocyty T są również cechą, fenelzyna miałaby dodatkowe korzyści dla ich funkcji odpornościowej bez skutków ubocznych.

Dlatego ta propozycja wykorzystuje jasny mechanizm działania fenelzyny: regulację epigenetyczną i jest pierwszym badaniem mającym na celu zbadanie mechanizmów epigenetycznych w zakażeniu SARS-CoV-2. Modulacja epigenetyzmu mogłaby bezpośrednio przeciwdziałać wirusowi poprzez działanie przeciwwirusowe, a pośrednio poprzez przywrócenie funkcjonalnej odpowiedzi immunologicznej.

Fenelzyna jest stosowana od prawie 60 lat w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych. Jego skutki uboczne, z których większość jest niewielka, są dobrze scharakteryzowane, w tym u osób starszych lub wrażliwych immunologicznie.

Podejście badaczy jest bardzo elastyczne, ponieważ hamowanie LSD1 ukierunkowane jest na dwa mechanizmy odpornościowe - specyficzną ścieżkę wychwytu wirusa i skuteczność odpowiedzi limfocytów T. Dzięki bezpieczeństwu i łatwemu stosowaniu Fenelzyny nadaje się ona do kombinatorycznych podejść terapeutycznych, gdy inne leki przeciwwirusowe wykazują skuteczność. Z perspektywy mechanistycznej podejście epigenetyczne badaczy uzupełnia i kontekstualizuje badania genetyczne nad COVID-19.