Indvirkningen af ​​en monoaminoxidasehæmmer på fænotypen af ​​mononukleerede blodceller hos patienter med COVID-19 (MAOi-COV19)

Efterforskere ønsker at teste in vitro (i Frankrig trin 1) og in vivo i et fase 1b/2 klinisk forsøg (stadie 2 i Australien) et meget brugt antidepressivum (monoaminoxidasehæmmeren (MAOi) Phenelzine (Nardil*), genbrugt som et antiviralt lægemiddel til behandling af SARS-CoV-2. Faktisk udnytter dette forslag omfattende eksisterende data om den epigenetiske virkningsmekanisme af phenelzin og nye data, der tyder på, at det har en antiviral virkning mod SARS-CoV-2-virus.

Epigenetiske lægemidler lover antivirale behandlinger, der er i stand til at modificere epigenetiske tags og omprogrammere værts- og virale genomer. Epigenetisk modulering kunne være nyttig i mindst to trin: indtrængen af ​​virussen og reguleringen af ​​immunresponset. SARS-Cov-2 afhænger af ACE2 og TMPRSS2 for at få cellulær adgang. Reduktionen af ​​ekspressionen af ​​disse proteiner kunne derfor være beskyttende.

Nylige kliniske undersøgelser har vist, at ud over deres virkninger på neurotransmitterregulering har antidepressiva også anti-inflammatoriske egenskaber ved at påvirke pro-inflammatorisk cytokinproduktion, som er involveret i 'cytokinstormen' under alvorlig sygdom. (2). Disse patienter har også færre cirkulerende funktionelle T-celler og NK-celler og et større antal dysfunktionelle, udmattede CD8+ T-celler (3). Disse abnormiteter er sandsynligvis skadelige og reducerer effektiviteten af ​​antivirale reaktioner.

De dybtgående og patenterede epigenetiske, cellulære og strukturelle analyser af menneskelige cellelinjer, der huser det SARS-CoV-2-infektiøse maskineri og er i stand til at udbrede virussen, har vist, at:

• Det epigenetiske enzym (histondemethylase) LSD1 regulerer direkte det SARS-CoV-2-bindende domæne af ACE2 og de protease-aktive steder i TMPRSS2 (patenteret), som er kritiske for viral indtræden og spredning i værten.
• MAOi, som er målrettet mod LSD1-aktivitet, hæmmer ACE2/TMPRSS2-maskineriet, som efterforskere antager, vil forhindre viral indtrængen i værtscellen for at reducere viral belastning, sygdomsbyrde og fremkomsten af ​​cytokinstorme. Til støtte for en ny dobbeltmålrettet viral blokeringsstrategi har nyligt arbejde vist, at målretning af TMPRSS2 eller ACE2 alene har antiviral aktivitet (4).

LSD1-hæmning med Phenelzine i nyere, succesfuldt afsluttede fase 1B kliniske demonstrerer, at Phenelzine reverserer den dysfunktionelle T-cellefænotype og genopretter holdbare hukommelsesresponser in vivo hos fremskredne, metastaserende brystkræftpatienter. Det er vigtigt, at der ikke blev registreret nogen negativ indvirkning på raske frivillige immunsystemer som en del af det kliniske fase 1B-studie (5). Prækliniske data viser, at ældre individer har udmattede T-celler sammenlignet med unge individer, og MAOi genvækker disse T-celler, der ligner yngre mennesker.

Forskere foreslår således, at patienter med alvorlig COVID-19-infektion, som overvejende er ældre; hvor dysfunktionelle T-celler også er en funktion, ville Phenelzine have yderligere fordele på deres immunfunktion uden negative virkninger.

Derfor udnytter dette forslag en klar virkningsmekanisme for Phenelzine: epigenetisk regulering og er den første undersøgelse, der udforsker epigenetiske mekanismer i SARS-CoV-2-infektion. Modulation af epigenetismen kunne direkte modvirke virussen via en antiviral effekt og indirekte via genoprettelse af et funktionelt immunrespons.

Phenelzine har været brugt i næsten 60 år til behandling af svær depressiv lidelse. Dets bivirkninger, hvoraf de fleste er mindre, er velkarakteriseret, herunder hos ældre eller immun sårbare.

Efterforskernes tilgang er meget fleksibel, da LSD1-hæmning retter sig mod to immunmekanismer - en specifik viral optagelsesvej og effektiviteten af ​​T-celleresponser. Giver sikkerheden og let anvendeligheden af ​​Phenelzine, det egner sig til kombinatoriske terapeutiske tilgange, når og når andre antivirale midler viser effektivitet. Fra et mekanistisk perspektiv supplerer og kontekstualiserer efterforskernes epigenetiske tilgang genetiske undersøgelser af COVID-19.