CGRP阻害、自律神経機能、片頭痛 (CGRP-1)

バックグラウンド：

頭痛障害は、世界的な疾病負担に寄与する主要な病気の 1 つです。 彼らは非常に一般的であるため、有病率と障害を持って生きた年数で2番目にランクされています. さらに、頭痛障害は、世界中の女性の身体障害の原因として 2 番目にランクされています。 片頭痛は人類の歴史の中で非常に一般的であるため、攻撃の症状を文書化した古代エジプト人からの記録が存在します.

片頭痛は、国際頭痛学会の国際頭痛分類 3 (ICHD-3) ガイドラインで、前兆のない片頭痛、前兆のある片頭痛、慢性片頭痛、可能性片頭痛に分類されています。 頭痛が月に 15 日未満である場合、それらは一時的であると見なされます。または、「3 か月以上、1 か月に 15 日以上の頻度で頭痛が発生し、少なくとも 1 か月に 8 日以上、片頭痛の特徴がある」場合は慢性です。 これまで、研究者は片頭痛と、発作時および発作間欠期の両方で現れる自律神経症状との間に多くの関連性を見出してきました。 標準化された自律神経検査を使用した研究により、これらの症状を評価する能力が向上しました。 さらに、片頭痛の発作をマッピングし、視覚化するための進歩が見られました。 最後に、これらの攻撃の分子メカニズムに向けた研究も成果を上げています。

薬理学的片頭痛治療の現在の推奨事項には、妊娠中絶薬（すなわち、 非オピオイド鎮痛薬とトリプタン) および予防薬 (例: ベータ遮断薬、カルシウム チャネル遮断薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、およびオナボツリヌス毒素 A)。 これらの予防薬はいずれも片頭痛に対して特別に開発されたものではありません。 これらの薬は、疲労、うつ病、吐き気、不眠症、性欲減退、および個々のモダリティに固有の他の多くの副作用につながる可能性があるため、投与量はゆっくりと増やす必要があります. したがって、より有利な取り扱いが必要です。

カルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) がこの病態生理に大きく寄与しているという分子的証拠が蓄積されています。 並行して、他の生理学的メカニズムにおける CGRP の役割の証拠も解明されています。 これらには、血管拡張、心臓保護、血圧調節、敗血症、創傷治癒、骨の再成長などの役割が含まれます。 CGRP の大部分は三叉神経レベルで隔離されています。ただし、末梢神経終末と中枢神経終末の両方から放出されます。 このように、副交感神経の調査と相互の交感神経 - 自律神経系 (ANS) 経路は特に興味深いものです。 しかし、片頭痛との CGRP の関係は、その結果、いくつかの CGRP 受容体アンタゴニスト、抗 CGRP 受容体モノクローナル抗体 (mAb)、およびいくつかの抗 CGRP リガンド mAb の開発につながりました。

抗 CGRP 抗体が欧州医薬品庁によって承認されたのはごく最近のことです。 CGRP を対象とした 3 つの予防薬オプションが現在利用可能で、オーストリアで払い戻されています。 Erenumab (Aimovig® - 抗受容体) は 2018 年 9 月から、Galcanezumab (Emgality® - 抗リガンド) は 2019 年 3 月から、Fremanezumab (Ajovy® - 抗リガンド) は 2019 年 5 月から入手可能です。 エプチネズマブ（抗リガンド）のランダム化比較試験も進行中です。 抗 CGRP モノクローナル抗体が提供する最大の利点は、比較的忍容性が高いことです。患者が毎月経験する発作の頻度が減少することが示されています。 そのため、CGRP 関連のモノクローナル抗体がますます利用されています。ただし、体内に投与されると不要な相互作用を起こさない非常に限られた量の外因性薬剤があります。

抗 CGRP モノクローナル抗体 (ant-CGRP-mAb) の有効性と忍容性に関する無作為化プラセボ対照研究では、深刻な副作用は見られませんでした。 発見され、公式文書で提供されているものには、注射部位反応、便秘、筋肉のけいれん、めまい、かゆみ、蕁麻疹などがあります。 一方、治療を受けた他の患者は、鼻咽頭炎、感染症、副鼻腔炎、疲労、高血圧、吐き気、関節痛、背中の痛み、および片頭痛を報告しました. CGRP の強力な血管拡張機能により、禁忌のリストが作成されました。 このリストには以下が含まれます: 血管疾患 (心筋梗塞、不安定狭心症、脳卒中、一過性脳虚血発作、冠動脈バイパス手術または過去 12 か月以内のその他の血行再建術) およびコントロール不良の高血圧。 抗 CGRP 薬を投与されている患者にとって、de novo 心筋梗塞、脳虚血、くも膜下出血の潜在的な経過と予後がどうなるかはまだ不明です。 カルシトニン遺伝子関連ペプチドは、血管新生およびリンパ管新生を促進することが示されています。 虚血後の血管新生は、CGRP の放出で観察されています。 一方、CGRPは二次性リンパ浮腫のリンパ管新生を改善することが示されています。 妊娠と子供を持ちたいという願望、血液脳関門への潜在的な損傷に関するさらなる警告（例： 髄膜炎、脳卒中、脳神経外科手術後) および最近の末梢神経病変が発生した;そして、適切な縦断観測は現在報告されているだけです。

吐き気/嘔吐、多汗症、蒼白、動悸、立ちくらみなどの片頭痛の自律神経症状はよく知られていますが、以前の調査でそれらを評価した方法は、十分に標準化されていません. Miglis による 2018 年のレビューでは、片頭痛の自律神経機能に関するほとんどの研究で片頭痛患者の交感神経機能の低下が示されたと要約されています。他の人は交感神経機能の増加を報告しました。その他は正常な交感神経機能を示しました。 同様に、研究の大部分は正常な副交感神経の心迷走神経機能を報告しました。他の人は、副交感神経機能の低下を報告しました。 Miglis は、彼のレビューで、これらの結論に到達するために使用されたさまざまな調査について説明しています。 これらの逆説的な結果は、調査間の方法論的な不一致によって引き起こされたと解釈できます。 たとえば、24 時間連続心電図 (ECG) モニタリングを使用する HRV 調査もあれば、ヘッドアップ チルト テスト中に ECG 測定を使用して HRV データを収集するものもあります。 この結果、さまざまな方法が調整されずに使用され、最終的に片頭痛研究における ANS の一貫した標準化されたテストの必要性が示されます。

自律神経機能に関連する CGRP 阻害の長期的な影響を観察するために、Tringali と Navarra によって表明された懸念を考慮すると、現在、この知識のギャップに対処する大きな可能性が存在します。 したがって、この非治療的生物医学的研究は、標準化された健康な CAD 値を取得して片頭痛患者の CAD 値と比較し、予防療法を受けていない片頭痛患者の CAD 値を観察することにより、この文献の欠如に対処することを目的としています。片頭痛のサイクル - 次に、ベースライン CAD 値と抗 CGRP 治療中の CAD 値を比較します。

主な探索的質問:

この研究は、新たに公開された客観的な自律神経機能スコアリングを通じて、片頭痛の自律神経的側面に対処することを目的としています。 健康な人と片頭痛患者の間で自律神経機能値 (CAD) に違いがあるかどうかを調べることを目的としています。 さらに、片頭痛の発作段階 (発作時および発作間欠期) 間の CAD の違いを調査することを目的としています。 最後に、この研究では 5 か月にわたって、抗 CGRP-mAb クラス効果としての CGRP の阻害がこれらの自律神経機能スコアに影響を与えるかどうかを調査します。 次の質問に回答します。

Q1:健常対照者と予防薬を服用していない片頭痛患者の CAD 値に違いはありますか?

Q2: 片頭痛発作中 (発作周辺期) の片頭痛患者の CAD 値と発作間 (発作間期) のそれぞれの CAD 値に違いはありますか?

Q3: 抗 CGRP 治療前と抗 CGRP-mAb 治療中の片頭痛患者の CAD 値 (自律神経機能に対するクラス効果) に違いはありますか?

二次質問:

これら 3 つの質問の検査をサポートするために、検証済みのアンケートを使用して、抗 CGRP-mAb の主観的効果を評価します: 毎月の片頭痛と頭痛の日、自律神経機能、生活の質、精神症状。

研究手順：

患者の場合、この研究は以下で構成されます。1) 患者スクリーニング段階 (リクルート後)。 2）2回の臨床ベースライン訪問（0日目と1日目から30日目までの1日）。 3) 研究終了 (EOS) としても機能する評価訪問 (5 か月目)。 4) 電話によるフォローアップ。 健康なコントロールの場合、研究は次のとおりです。1）患者のスクリーニング段階。 2) 1 回のテスト訪問 (0 日目); 3) 電話によるフォローアップ。