Ингибирование CGRP, вегетативная функция и мигрень (CGRP-1)

Фон:

Нарушения головной боли входят в число ведущих заболеваний, вносящих вклад в глобальное бремя болезней. Они настолько распространены, что занимают второе место по распространенности и продолжительности жизни с инвалидностью. Кроме того, головные боли являются второй по значимости причиной инвалидности среди женщин во всем мире. Мигрень настолько распространена в истории человечества, что существуют записи древних египтян, документирующие симптомы приступов.

Мигрень классифицируется Международным обществом головной боли в его рекомендациях Международной классификации расстройств головной боли 3 (ICHD-3) как: мигрень без ауры, мигрень с аурой, хроническая мигрень и вероятная мигрень. Они считаются эпизодическими, если головная боль присутствует менее 15 дней в месяц; или хронической, если головная боль возникает «15 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев, которая, по крайней мере, 8 дней в месяц имеет признаки мигренозной головной боли». До сих пор исследователи установили многочисленные связи между мигренью и вегетативными симптомами, которые проявляются как в иктальном, так и в межприступном состояниях. Исследования с использованием стандартизированных вегетативных тестов улучшили нашу способность оценивать эти симптомы. Кроме того, были предприняты шаги по картированию приступов мигрени и их визуализации. Наконец, исследования, направленные на изучение молекулярного механизма этих атак, также дали результаты.

Текущие рекомендации по фармакологическому лечению мигрени включают абортивные препараты (т.е. неопиоидные анальгетики и триптаны) и профилактические препараты (например, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, антидепрессанты, противосудорожные препараты и онаботулотоксин А). Ни один из этих профилактических препаратов не был специально разработан против мигрени. Их дозы необходимо увеличивать медленно, так как эти лекарства могут привести к усталости, депрессии, тошноте, бессоннице, снижению либидо, а также ко многим другим побочным эффектам, характерным для отдельных модальностей. Поэтому требуется более благоприятное лечение.

Накопляются молекулярные доказательства того, что пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP), вносит большой вклад в эту патофизиологию. В тандеме также были выяснены доказательства роли CGRP в других физиологических механизмах. К ним относятся: расширение сосудов, кардиозащита, регуляция артериального давления, сепсис, заживление ран, восстановление роста костей и другие. Большая часть CGRP изолирована на уровне тройничного нерва; однако он высвобождается как из периферических, так и из центральных нервных окончаний. Таким образом, исследование парасимпатических и, соответственно, симпатических путей вегетативной нервной системы (ВНС) представляет особый интерес. Однако именно связь CGRP с мигренью привела к разработке нескольких антагонистов рецептора CGRP, моноклонального антитела против рецептора CGRP (mAb) и нескольких mAb против лиганда CGRP.

Только недавно антитела против CGRP были одобрены Европейским агентством по лекарственным средствам. В настоящее время в Австрии доступны три профилактических фармацевтических варианта, нацеленных на CGRP. Эренумаб (Аймовиг® - антирецептор) доступен с сентября 2018 года, Галканезумаб (Эмгалити® - антилиганд) с марта 2019 года и Фреманезумаб (Айови® - антилиганд) с мая 2019 года. Также продолжаются рандомизированные контролируемые испытания эптинезумаба (антилиганд). Самое большое преимущество, обеспечиваемое моноклональными антителами против CGRP, заключается в том, что они относительно хорошо переносятся — показано, что они снижают частоту приступов, с которыми пациент сталкивается каждый месяц. Таким образом, все чаще используются моноклональные антитела, связанные с CGRP; однако существует очень ограниченное количество экзогенных лекарств, которые не вызывают нежелательных взаимодействий после введения в организм.

В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях эффективности и переносимости моноклональных антител против CGRP (ant-CGRP-mAb) серьезных побочных эффектов обнаружено не было. Те, которые были обнаружены и представлены в официальной документации, включают: реакции в месте инъекции, запор, мышечные судороги, головокружение, зуд и крапивницу. В то же время другие реципиенты терапии сообщили о назофарингите, инфекции, синусите, утомляемости, гипертонии, тошноте, артралгии, боли в спине и мигрени. Из-за мощных сосудорасширяющих функций CGRP был создан список противопоказаний. В этот список входят: проявления сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторные ишемические атаки, коронарное шунтирование или другие процедуры реваскуляризации в течение последних 12 месяцев) и плохо контролируемая артериальная гипертензия. До сих пор неизвестно, каково потенциальное течение и прогноз инфаркта миокарда de novo, церебральной ишемии и субарахноидального кровоизлияния у пациентов, получающих анти-CGRP препараты. Было показано, что пептид, родственный гену кальцитонина, способствует ангио- и лимфангиогенезу. Постишемический ангиогенез наблюдался с высвобождением CGRP. Между тем было показано, что CGRP улучшает лимфангиогенез при вторичной лимфедеме. Дальнейшие предупреждения о беременности и желании иметь детей, потенциальном повреждении гематоэнцефалического барьера (например, менингит, инсульт, после нейрохирургических вмешательств) и недавние поражения периферических нервов; и только сейчас сообщается о соответствующих продольных наблюдениях.

Хотя вегетативные симптомы мигрени хорошо известны, такие как тошнота/рвота, гипергидроз, бледность, учащенное сердцебиение и головокружение, методы, с помощью которых ранние исследования оценивали их, не так хорошо стандартизированы. В обзоре Миглиса от 2018 года резюмируется, что большинство исследований вегетативной функции при мигрени показали снижение симпатической функции у мигрени; в то время как другие сообщали об усилении симпатической функции; и другие, по-прежнему, показали нормальную симпатическую функцию. Аналогичным образом, в большинстве исследований сообщается о нормальной парасимпатической сердечно-сосудистой функции; в то время как другие сообщили о снижении парасимпатической функции. Миглис продолжает описывать в своем обзоре различные исследования, использованные для того, чтобы прийти к этим выводам - ​​исследования вариабельности сердечного ритма (ВСР), тестирование вегетативных сердечно-сосудистых рефлексов и исследования воображения. Эти парадоксальные результаты можно интерпретировать как результат методологического несоответствия между исследованиями. Например, в некоторых исследованиях ВСР используется 24-часовой непрерывный мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ), в то время как в других для сбора данных ВСР используются измерения ЭКГ во время теста наклона головы вверх. Это приводит к нескоординированному использованию различных методов, что в конечном итоге иллюстрирует необходимость последовательного стандартизированного тестирования ВНС в исследованиях мигрени.

Принимая во внимание опасения, выраженные Трингали и Наваррой, - наблюдать за долгосрочными эффектами ингибирования CGRP, поскольку это относится к вегетативной функции - в настоящее время существует большой потенциал для устранения этого пробела в знаниях. Таким образом, это нетерапевтическое биомедицинское исследование направлено на восполнение этого недостатка литературы путем получения и сравнения стандартизированных значений ИБС здоровых людей с таковыми у больных мигренью, наблюдения значений ИБС у пациентов с мигренью вне профилактической терапии - как в иктальной, так и в перииктальной фазах цикл мигрени, а затем сравнение исходных значений CAD со значениями CAD во время анти-CGRP-терапии.

Основные исследовательские вопросы:

Это исследование будет направлено на рассмотрение вегетативных аспектов мигрени с помощью недавно опубликованной объективной оценки вегетативной функции. Он направлен на изучение того, существуют ли различия в значениях вегетативной функции (CAD) между здоровыми людьми и пациентами с мигренью. Кроме того, он будет направлен на изучение различий ИБС между фазами приступа мигрени (периктальной и межприступной). Наконец, в течение 5 месяцев в этом исследовании будет изучено, влияет ли ингибирование CGRP - как эффект класса анти-CGRP-mAb - на эти показатели вегетативной функции. Будут даны ответы на следующие вопросы:

Q1: Есть ли разница в значениях CAD между здоровым контролем и пациентами с мигренью, не принимающими профилактические препараты?

Q2: Есть ли разница в значениях CAD у пациентов с мигренью во время приступа мигрени (периктальная фаза) и их соответствующих значениях CAD между приступами (межприступная фаза)?

Q3: Есть ли разница в значениях CAD у пациентов с мигренью до лечения анти-CGRP и во время лечения анти-CGRP-mAb (влияние класса на вегетативные функции)?

Вторичный вопрос:

Чтобы поддержать изучение этих трех вопросов, будут использоваться утвержденные анкеты для оценки субъективного эффекта анти-CGRP-mAb на: ежемесячные дни с мигренью и головной болью, вегетативную функцию, качество жизни и психиатрические симптомы.

Процедуры исследования:

Для пациентов исследование будет состоять из: 1) фазы скрининга пациентов (после набора); 2) два исходных клинических визита (0-й день и один день между 1-м и 30-м днями); 3) оценочный визит (месяц 5), который также будет служить окончанием обучения (EOS); и 4) последующее телефонное наблюдение. Для здоровых контролей исследование будет включать: 1) фазу скрининга пациентов; 2) один тестовый визит (день 0); и 3) последующая телефонная связь.