Inhibition du CGRP, fonction autonome et migraine (CGRP-1)

Fond:

Les céphalées font partie des principales maladies qui contribuent à la charge mondiale de morbidité. Ils sont si courants qu'ils se classent au deuxième rang en termes de prévalence et d'années vécues avec un handicap. De plus, les céphalées sont la deuxième cause d'années vécues avec une incapacité chez les femmes, dans le monde. Les migraines sont si répandues dans l'histoire humaine qu'il existe des documents des anciens Égyptiens documentant les symptômes d'attaques.

Les migraines sont classées par l'International Headache Society dans ses directives de la Classification internationale des troubles de la tête 3 (ICHD-3) comme suit : migraine sans aura, migraine avec aura, migraine chronique et migraine probable. Ils sont considérés comme épisodiques si la céphalée est présente moins de 15 jours par mois ; ou chronique si la céphalée survient "15 jours ou plus/mois pendant plus de 3 mois, qui, au moins 8 jours/mois, présente les caractéristiques d'une migraine". Jusqu'à présent, les chercheurs ont établi de nombreux liens entre les migraines et les symptômes autonomes qui se manifestent à la fois de manière critique et intercritique. La recherche, utilisant des tests autonomes standardisés, a amélioré notre capacité à évaluer ces symptômes. De plus, des progrès ont été réalisés pour cartographier les crises de migraine et les visualiser. Enfin, des recherches orientées vers le mécanisme moléculaire de ces attaques ont également donné des résultats.

Les recommandations actuelles pour le traitement pharmacologique de la migraine comprennent les médicaments abortifs (c.-à-d. analgésiques non opioïdes et triptans) et des médicaments prophylactiques (par ex. bêtabloquants, inhibiteurs calciques, antidépresseurs, anticonvulsivants et onabotulinumtoxin A). Aucun de ces médicaments prophylactiques n'a été spécifiquement développé contre la migraine. Leurs dosages doivent être augmentés lentement, car ces médicaments peuvent entraîner de la fatigue, de la dépression, des nausées, de l'insomnie, une diminution de la libido, ainsi que de nombreux autres effets secondaires spécifiques aux modalités individuelles. Par conséquent, un traitement plus favorable est nécessaire.

Les preuves moléculaires s'accumulent que le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) contribue grandement à cette physiopathologie. Parallèlement, la preuve du rôle du CGRP dans d'autres mécanismes physiologiques a également été élucidée. Ceux-ci incluent des rôles dans : la vasodilatation, la cardioprotection, la régulation de la pression artérielle, la septicémie, la cicatrisation des plaies, la repousse osseuse, entre autres. La majorité du CGRP est séquestrée au niveau du trijumeau ; cependant, il est libéré à la fois des terminaisons nerveuses périphériques et centrales. En tant que tel, l'étude des voies parasympathiques - et réciproquement sympathiques - du système nerveux autonome (ANS) présente un intérêt particulier. C'est cependant la connexion du CGRP aux migraines qui a, par conséquent, conduit au développement de plusieurs antagonistes des récepteurs du CGRP, d'un anticorps monoclonal anti-CGRP-récepteur (mAb) et de plusieurs mAb anti-CGRP-ligand.

Ce n'est que récemment que les anticorps anti-CGRP ont été approuvés par l'Agence européenne des médicaments. Il existe trois options pharmaceutiques prophylactiques ciblant le CGRP actuellement disponibles et remboursées en Autriche. Erenumab (Aimovig® - anti-récepteur) est disponible depuis septembre 2018, Galcanezumab (Emgality® - anti-ligand) depuis mars 2019 et Fremanezumab (Ajovy® - anti-ligand) depuis mai 2019. Des essais contrôlés randomisés sont également en cours pour l'Eptinezumab (anti-ligand). Le plus grand avantage fourni par les anticorps monoclonaux anti-CGRP est qu'ils sont relativement bien tolérés - il a été démontré qu'ils réduisent la fréquence des attaques subies par le patient chaque mois. En tant que tels, les anticorps monoclonaux liés au CGRP sont de plus en plus utilisés ; cependant, il existe une quantité très limitée de médicaments exogènes qui n'ont pas d'interactions indésirables une fois administrés dans le corps.

Dans des études randomisées contrôlées par placebo sur l'efficacité et la tolérabilité des anticorps monoclonaux anti-CGRP (ant-CGRP-mAbs), aucun effet secondaire grave n'a été constaté. Ceux qui ont été trouvés et sont fournis dans la documentation officielle comprennent : les réactions au site d'injection, la constipation, les crampes musculaires, les vertiges, le prurit et l'urticaire. Pendant ce temps, d'autres bénéficiaires de la thérapie ont signalé : rhinopharyngite, infection, sinusite, fatigue, hypertension, nausées, arthralgie, maux de dos et migraine. En raison des puissantes fonctions vasodilatatrices du CGRP, une liste de contre-indications a été créée. Cette liste comprend : la manifestation de maladies vasculaires (infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, pontage coronarien ou autres procédures de revascularisation au cours des 12 derniers mois) et une hypertension mal contrôlée. On ne sait toujours pas quel pourrait être l'évolution et le pronostic potentiels d'un infarctus du myocarde de novo, d'une ischémie cérébrale et d'une hémorragie sous-arachnoïdienne chez les patients recevant des médicaments anti-CGRP. Il a été démontré que le peptide lié au gène de la calcitonine favorise l'angio- et la lymphangiogenèse. Une angiogenèse post-ischémique a été observée avec la libération de CGRP. Pendant ce temps, il a été démontré que le CGRP améliore la lymphangiogenèse dans le lymphœdème secondaire. D'autres avertissements concernant la grossesse et le désir d'avoir des enfants, les dommages potentiels à la barrière hémato-encéphalique (par ex. méningite, accident vasculaire cérébral, après neurochirurgie) et des lésions nerveuses périphériques récentes sont apparues ; et les observations longitudinales appropriées ne sont rapportées que maintenant.

Bien que les symptômes autonomes de la migraine soient bien connus - tels que : nausées/vomissements, hyperhidrose, pâleur, palpitations et étourdissements - les méthodes avec lesquelles les enquêtes antérieures les ont évalués ne sont pas aussi bien standardisées. Une revue de Miglis, à partir de 2018, résume que la plupart des études sur la fonction autonome dans la migraine ont montré une fonction sympathique réduite chez les migraineux ; tandis que d'autres ont signalé une fonction sympathique accrue; et d'autres encore, ont montré une fonction sympathique normale. De même, la majorité des études ont rapporté une fonction cardio-vagale parasympathique normale ; tandis que d'autres ont signalé une diminution de la fonction parasympathique. Miglis poursuit en décrivant dans sa revue, une variété d'enquêtes utilisées pour arriver à ces conclusions - études de variabilité de la fréquence cardiaque (HRV), tests de réflexe cardiovasculaire autonome et études d'imagination. Ces résultats paradoxaux peuvent être interprétés comme étant causés par une incohérence méthodologique entre les enquêtes. Par exemple, certaines investigations HRV choisissent d'utiliser une surveillance continue par électrocardiogramme (ECG) 24h/24, tandis que d'autres utilisent des mesures ECG pendant le test d'inclinaison tête haute pour recueillir des données HRV. Cela se traduit par l'utilisation non coordonnée de différentes méthodes, ce qui illustre finalement la nécessité d'un test cohérent et standardisé du SNA dans les études sur la migraine.

Compte tenu des préoccupations exprimées par Tringali et Navarra - pour observer les effets à long terme de l'inhibition du CGRP, en ce qui concerne la fonction autonome - il existe actuellement un grand potentiel pour combler cette lacune dans les connaissances. Par conséquent, cette étude biomédicale non thérapeutique vise à remédier à ce manque de littérature, en obtenant et en comparant les valeurs de CAD saines standardisées avec celles des migraineux, en observant les valeurs de CAD chez les patients migraineux hors traitement prophylactique - dans les phases ictales et péricritiques du cycle de la migraine - puis en comparant les valeurs CAD de base avec les valeurs CAD pendant le traitement anti-CGRP.

Questions exploratoires principales :

Cette étude visera à aborder les aspects autonomes de la migraine, grâce à une notation objective de la fonction autonome récemment publiée. Il vise à explorer s'il existe des différences dans les valeurs de la fonction autonome (CAD) entre les personnes en bonne santé et les patients migraineux. De plus, il visera à explorer les différences CAD entre les phases d'attaque de la migraine (péricritique et intercritique). Enfin, au cours de 5 mois, cette étude explorera si l'inhibition du CGRP - en tant qu'effet de classe anti-CGRP-mAb - affecte ces scores de fonction autonome. Les questions suivantes recevront une réponse :

Q1 : Y a-t-il une différence dans les valeurs CAD entre les témoins sains et les patients migraineux sans médication prophylactique ?

Q2 : Y a-t-il une différence entre les valeurs CAD des patients migraineux lors d'une crise de migraine (phase péricritique) et leurs valeurs CAD respectives entre les crises (phase intercritique) ?

Q3 : Y a-t-il une différence dans les valeurs CAD des patients migraineux avant le traitement anti-CGRP et pendant le traitement avec les anti-CGRP-mAbs (effet de classe sur les fonctions autonomes) ?

Question secondaire :

Pour étayer l'examen de ces trois questions, des questionnaires validés seront utilisés pour évaluer l'effet subjectif des mAb anti-CGRP sur : les jours mensuels de migraine et de céphalée, la fonction autonome, la qualité de vie et les symptômes psychiatriques.

Procédures d'étude :

Pour les patients, l'étude comprendra : 1) une phase de sélection des patients (après le recrutement) ; 2) deux visites cliniques de base (jour 0 et un jour entre les jours 1 et 30) ; 3) une visite d'évaluation (mois 5), qui servira également de fin d'étude (EOS); et 4) un suivi téléphonique. Pour les témoins sains, l'étude comprendra : 1) une phase de dépistage des patients ; 2) une visite de test (jour 0) ; et 3) un suivi téléphonique.