CGRP 억제, 자율신경 기능 및 편두통 (CGRP-1)

배경:

두통 장애는 세계 질병 부담에 기여하는 주요 질병 중 하나입니다. 그것들은 너무 흔해서 유병률과 장애를 가지고 산 기간에서 2위를 차지합니다. 또한, 두통 장애는 전 세계적으로 여성이 장애를 안고 산 햇수 중 두 번째로 높은 원인입니다. 편두통은 인류 역사에서 매우 만연하여 공격 증상을 기록한 고대 이집트인의 기록이 존재합니다.

편두통은 International Headache Society에서 ICHD-3(International Classification of Headache Disorders 3) 가이드라인에서 다음과 같이 분류합니다: 무조짐 편두통, 조짐 편두통, 만성 편두통 및 개연성 편두통. 두통이 한 달에 15일 미만으로 나타나는 경우 일시적인 것으로 간주됩니다. 또는 "3개월 이상 동안 월 15일 이상, 월 8일 이상 편두통 두통의 특징이 있는" 두통이 발생하는 경우 만성입니다. 지금까지 연구자들은 편두통과 발작 및 발작 사이에 나타나는 자율신경계 증상 사이에 수많은 연관성을 만들어 왔습니다. 표준화된 자율 테스트를 사용한 연구는 이러한 증상을 평가하는 능력을 향상시켰습니다. 또한 편두통 발작을 매핑하고 시각화하는 데 진전이 있었습니다. 마지막으로 이러한 공격의 분자 메커니즘에 대한 연구에서도 결과가 나왔습니다.

약리학적 편두통 치료에 대한 현재 권장 사항에는 낙태 약물(즉, 비마약성 진통제 및 트립탄) 및 예방적 약물(예: 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, 항우울제, 항경련제 및 onabotulinumtoxin A). 이러한 예방 약물 중 어느 것도 편두통에 대해 특별히 개발되지 않았습니다. 이러한 약물은 피로, 우울증, 메스꺼움, 불면증, 성욕 감소 및 개별 양식에 특정한 다른 많은 부작용을 유발할 수 있으므로 복용량을 천천히 늘려야 합니다. 따라서 보다 유리한 치료가 필요합니다.

칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP)가 이러한 병리생리학에 크게 기여한다는 분자학적 증거가 축적되고 있습니다. 동시에, 다른 생리학적 기전에서 CGRP의 역할에 대한 증거도 해명되었습니다. 여기에는 혈관 확장, 심장 보호, 혈압 조절, 패혈증, 상처 치유, 뼈 재성장 등의 역할이 포함됩니다. 대부분의 CGRP는 삼차신경 수준에서 격리됩니다. 그러나 말초 및 중추 신경 말단 모두에서 방출됩니다. 이와 같이, 부교감 신경 및 상호 교감 신경의 조사는 자율 신경계(ANS) 경로가 특히 중요합니다. 그러나 편두통에 대한 CGRP의 연결은 결과적으로 여러 CGRP 수용체 길항제, 항-CGRP-수용체 단클론 항체(mAb) 및 여러 항-CGRP-리간드 mAb의 개발로 이어졌습니다.

최근에야 항 CGRP 항체가 유럽 의약품청(European Medicines Agency)의 승인을 받았습니다. CGRP를 표적으로 하는 세 가지 예방적 약제 옵션이 현재 사용 가능하고 오스트리아에서 상환됩니다. Erenumab(Aimovig® - 항수용체)은 2018년 9월부터, Galcanezumab(Emgality® - 항리간드)은 2019년 3월부터, Fremanezumab(Ajovy® - 항리간드)은 2019년 5월부터 제공됩니다. Eptinezumab(항리간드)에 대한 무작위 통제 시험도 진행 중입니다. 항-CGRP 단클론 항체가 제공하는 가장 큰 이점은 상대적으로 내약성이 우수하여 매달 환자가 경험하는 발작 빈도를 줄이는 것으로 나타났습니다. 따라서 CGRP 관련 단클론 항체가 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 그러나 일단 체내에 투여되면 원치 않는 상호 작용이 없는 외인성 약물의 양은 매우 제한적입니다.

항CGRP 단클론 항체(ant-CGRP-mAb)의 효능 및 내약성에 대한 무작위 위약 대조 연구에서 심각한 부작용은 발견되지 않았습니다. 발견되어 공식 문서에 제공된 것에는 주사 부위 반응, 변비, 근육 경련, 현기증, 소양증 및 두드러기가 포함됩니다. 한편 치료를 받은 다른 사람들은 비인두염, 감염, 부비동염, 피로, 고혈압, 메스꺼움, 관절통, 요통 및 편두통을 보고했습니다. CGRP의 강력한 혈관 확장 기능으로 인해 금기 목록이 만들어졌습니다. 이 목록에는 다음이 포함됩니다. 혈관 질환(지난 12개월 이내의 심근경색, 불안정 협심증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 관상동맥우회술 또는 기타 혈관재생술) 및 잘 조절되지 않는 고혈압의 발현. 새로운 심근경색, 뇌허혈 및 지주막하출혈의 잠재적 경과와 예후가 항-CGRP 약물을 투여받는 환자에게 있을 수 있는지는 아직 알려지지 않았습니다. 칼시토닌 유전자 관련 펩티드는 혈관신생 및 림프관신생을 촉진하는 것으로 나타났습니다. 허혈 후 혈관신생은 CGRP의 방출과 함께 관찰되었습니다. 한편, CGRP는 이차성 림프부종에서 림프관 형성을 개선하는 것으로 나타났습니다. 임신 및 아이를 갖고 싶은 욕구, 혈액-뇌 장벽의 손상 가능성(예: 뇌수막염, 뇌졸중, 신경외과 후) 및 최근 말초 신경 병변이 발생했습니다. 그리고 적절한 종단 관찰이 지금 보고되고 있습니다.

메스꺼움/구토, 다한증, 창백, 심계항진, 현기증과 같은 편두통의 자율신경계 증상은 잘 알려져 있지만 초기 조사에서 이를 평가한 방법은 표준화되지 않았습니다. 2018년 Miglis의 검토에 따르면 편두통의 자율신경 기능에 대한 대부분의 연구에서 편두통 환자의 교감신경 기능이 감소한 것으로 나타났습니다. 다른 사람들은 증가된 교감 기능을 보고했습니다. 나머지는 여전히 정상적인 교감 기능을 보였다. 마찬가지로 대부분의 연구에서 정상적인 부교감 심장 미주신경 기능이 보고되었습니다. 다른 사람들은 부교감 기능이 감소했다고 보고했습니다. Miglis는 자신의 리뷰에서 이러한 결론에 도달하는 데 사용된 다양한 조사, 즉 심박수 변동성(HRV) 연구, 자율 심혈관 반사 테스트 및 상상 연구에 대해 설명합니다. 이러한 역설적인 결과는 조사 간의 방법론적 불일치에서 비롯된 것으로 해석할 수 있다. 예를 들어, 일부 HRV 조사에서는 24시간 연속 심전도(ECG) 모니터링을 사용하도록 선택하는 반면 다른 조사에서는 헤드업 틸트 테스트 중에 ECG 측정을 사용하여 HRV 데이터를 수집합니다. 이로 인해 서로 다른 방법의 조정되지 않은 사용이 발생하며, 이는 궁극적으로 편두통 연구에서 일관되고 표준화된 ANS 테스트의 필요성을 보여줍니다.

트링갈리(Tringali)와 나바라(Navarra)가 표현한 우려를 고려할 때 - CGRP 억제가 자율 기능과 관련되므로 장기적 효과를 관찰하기 위해 - 지식의 이러한 격차를 해결할 수 있는 큰 잠재력이 현재 존재합니다. 따라서 이 비치료적 생의학 연구는 표준화된 건강한 CAD 값을 편두통 환자와 비교하여 예방적 치료를 받지 않은 편두통 환자의 발작 및 발작 주위 단계에서 CAD 값을 관찰함으로써 이러한 문헌 부족을 해결하는 것을 목표로 합니다. 편두통 주기 - 그런 다음 항-CGRP 치료 동안 기준선 CAD 값과 CAD 값을 비교합니다.

기본 탐색 질문:

이 연구는 새로 발표된 객관적인 자율 기능 점수를 통해 편두통의 자율적 측면을 다루는 것을 목표로 합니다. 건강한 사람과 편두통 환자 사이에 자율신경 기능 값(CAD)에 차이가 있는지 여부를 조사하는 것을 목표로 합니다. 또한 편두통 발작 단계(발작주위 및 발작간) 사이의 CAD 차이를 탐색하는 것을 목표로 합니다. 마지막으로, 5개월 과정에 걸쳐 이 연구는 항-CGRP-mAb 클래스 효과로서 CGRP의 억제가 이러한 자율 기능 점수에 영향을 미치는지 여부를 조사할 것입니다. 다음 질문에 답할 것입니다.

Q1: 건강한 대조군과 예방적 약물을 복용하지 않은 편두통 환자 사이에 CAD 값에 차이가 있습니까?

Q2: 편두통 발작(발작주위기) 동안 편두통 환자의 CAD 값과 발작 간(발작간기) 간 CAD 값에 차이가 있습니까?

Q3: 편두통 환자의 항CGRP 치료 전과 항CGRP-mAbs(자율신경 기능에 대한 계열 효과) 치료 중 CAD 값에 차이가 있습니까?

보조 질문:

이 세 가지 질문의 조사를 지원하기 위해 검증된 설문지를 사용하여 항-CGRP-mAb의 주관적 효과를 평가합니다: 월간 편두통 및 두통일, 자율신경 기능, 삶의 질 및 정신 증상.

연구 절차:

환자에 대한 연구는 1) 환자 선별 단계(모집 후); 2) 2회의 임상 기준선 방문(0일 및 1일과 30일 사이의 하루); 3) 연구 종료(EOS) 역할도 하는 평가 방문(5개월); 4) 전화 후속 조치. 건강한 대조군을 위해 연구는 다음을 포함할 것이다: 1) 환자 스크리닝 단계; 2) 1회 시험 방문(0일); 3) 전화 후속 조치.