CGRP-gátlás, autonóm funkció és migrén (CGRP-1)

Háttér:

A fejfájás a globális betegségteherhez hozzájáruló vezető betegségek közé tartozik. Annyira gyakoriak, hogy előfordulásuk és fogyatékossággal élt évek alapján a második helyen állnak. Ezen túlmenően, a fejfájás zavarai a második helyen állnak a nők fogyatékossággal együtt eltöltött évek között világszerte. A migrén annyira elterjedt az emberiség történelmében, hogy az ókori egyiptomiaktól is léteznek feljegyzések a támadások tüneteiről.

A migrént a Nemzetközi Fejfájás Társaság a Fejfájás Zavarok Nemzetközi Osztályozása 3 (ICHD-3) irányelveiben a következőképpen osztályozza: aura nélküli migrén, aurával járó migrén, krónikus migrén és valószínű migrén. Epizodikusnak minősülnek, ha a fejfájás havonta kevesebb mint 15 napon jelentkezik; vagy krónikus, ha a fejfájás „15 vagy több napon/hónapon át 3 hónapnál hosszabb ideig jelentkezik, amely legalább 8 napon/hónapon a migrénes fejfájás jellemzőivel rendelkezik”. Eddig a kutatók számos összefüggést találtak a migrén és a vegetatív tünetek között, amelyek mind iktálisan, mind interiktálisan manifesztálódnak. A szabványos autonóm teszteket alkalmazó kutatások javították ezen tünetek értékelési képességünket. Ezenkívül lépéseket tettek a migrénes rohamok feltérképezésére és megjelenítésére. Végül a támadások molekuláris mechanizmusára irányuló kutatások is eredményeket hoztak.

A migrén gyógyszeres kezelésére vonatkozó jelenlegi ajánlások az abortuszt okozó gyógyszereket (pl. nem opioid fájdalomcsillapítók és triptánok) és profilaktikus gyógyszerek (pl. béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, antidepresszánsok, görcsoldó gyógyszerek és onabotulinumtoxin A). Ezen profilaktikus gyógyszerek egyikét sem fejlesztették ki kifejezetten migrén ellen. Adagjukat lassan kell emelni, mivel ezek a gyógyszerek fáradtsághoz, depresszióhoz, hányingerhez, álmatlansághoz, csökkent libidóhoz vezethetnek, valamint számos egyéb, az adott módra jellemző mellékhatást. Ezért kedvezőbb kezelésre van szükség.

Molekuláris bizonyítékok halmozódnak fel arra vonatkozóan, hogy a kalcitonin génhez kapcsolódó peptid (CGRP) nagymértékben hozzájárul ehhez a patofiziológiához. Ezzel párhuzamosan a CGRP más fiziológiai mechanizmusokban betöltött szerepére is fény derült. Ezek közé tartoznak többek között a vasodilatáció, a szívvédelem, a vérnyomás szabályozása, a szepszis, a sebgyógyulás, a csontok újranövekedése stb. A CGRP többsége a trigeminális szinten kötődik; azonban a perifériás és a központi idegvégződésekből egyaránt felszabadul. Mint ilyen, a paraszimpatikus - és kölcsönösen a szimpatikus - autonóm idegrendszer (ANS) pályáinak vizsgálata különösen érdekes. Ez azonban a CGRP migrénnel való kapcsolata, amely következésképpen számos CGRP receptor antagonista, egy anti-CGRP-receptor monoklonális antitest (mAb) és számos anti-CGRP-ligand mAb kifejlesztéséhez vezetett.

Az Európai Gyógyszerügynökség csak nemrégiben hagyta jóvá az anti-CGRP antitesteket. Ausztriában jelenleg három, a CGRP-t megcélzó profilaktikus gyógyszerészeti lehetőség áll rendelkezésre és térítik. Az Erenumab (Aimovig® - anti-receptor) 2018 szeptembere óta, a Galcanezumab (Emgality® - anti-ligandum) 2019 márciusa óta, a Fremanezumab (Ajovy® - anti-ligandum) 2019 májusa óta kapható. Véletlenszerű, kontrollált vizsgálatok folynak az eptinezumabbal (anti-ligandum) is. Az anti-CGRP monoklonális antitestek legnagyobb előnye, hogy viszonylag jól tolerálhatók – kimutathatóan csökkentik a beteg által havonta tapasztalt rohamok gyakoriságát. Mint ilyenek, a CGRP-vel rokon monoklonális antitesteket egyre inkább alkalmazzák; mindazonáltal nagyon korlátozott mennyiségű exogén gyógyszer létezik, amelyek a szervezetbe kerülve nem okoznak nem kívánt kölcsönhatásokat.

Az anti-CGRP monoklonális antitestek (ant-CGRP-mAb) hatékonyságára és tolerálhatóságára vonatkozó randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatokban nem találtak komoly mellékhatásokat. Azok, amelyeket találtak és a hivatalos dokumentáció tartalmaz, a következők: reakciók az injekció beadásának helyén, székrekedés, izomgörcsök, szédülés, viszketés és csalánkiütés. Eközben a terápia többi résztvevője a következőkről számolt be: nasopharyngitis, fertőzés, arcüreggyulladás, fáradtság, magas vérnyomás, hányinger, ízületi fájdalom, hátfájás és migrén. A CGRP erős értágító funkciói miatt összeállították az ellenjavallatok listáját. Ez a lista a következőket tartalmazza: érrendszeri betegségek (miokardiális infarktus, instabil angina pectoris, stroke, átmeneti ischaemiás rohamok, coronaria bypass műtét vagy egyéb revascularisatiós beavatkozások az elmúlt 12 hónapban) manifesztációja és rosszul kontrollált magas vérnyomás. Még mindig nem ismert, hogy mi lehet a de novo miokardiális infarktus, agyi ischaemia és subarachnoidális vérzés lehetséges lefolyása és prognózisa az anti-CGRP gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél. A kalcitonin génnel rokon peptidről kimutatták, hogy elősegíti az angio- és limfangiogenezist. Poszt-ischaemiás angiogenezist figyeltek meg a CGRP felszabadulásával. Eközben kimutatták, hogy a CGRP javítja a limfangiogenezist másodlagos limfödéma esetén. További figyelmeztetések a terhességre és a gyermekvállalási vágyra, a vér-agy gát lehetséges károsodására (pl. agyhártyagyulladás, agyvérzés, idegsebészet után) és a közelmúltban perifériás idegkárosodások léptek fel; és a megfelelő longitudinális megfigyelésekről csak most számolnak be.

Míg a migrén autonóm tünetei jól ismertek – mint például: hányinger/hányás, hyperhidrosis, sápadtság, szívdobogásérzés és szédülés – a korábbi vizsgálatok által kiértékelt módszerek nem olyan jól standardizáltak. Miglis 2018-as áttekintése összefoglalja, hogy a migrénes autonóm funkcióra vonatkozó legtöbb tanulmány csökkent szimpatikus funkciót mutatott migréneseknél; míg mások fokozott szimpatikus funkcióról számoltak be; és mások még normális szimpatikus funkciót mutattak. Hasonlóképpen, a tanulmányok többsége normális paraszimpatikus kardiovagális működésről számolt be; míg mások csökkent paraszimpatikus funkcióról számoltak be. Miglis a továbbiakban ismerteti áttekintésében a következtetések levonására használt különféle vizsgálatokat – a szívfrekvencia variabilitási (HRV) vizsgálatokat, az autonóm kardiovaszkuláris reflexvizsgálatokat és a képzeletbeli vizsgálatokat. Ezeket a paradox eredményeket a vizsgálatok közötti módszertani inkonzisztencia okozza. Például egyes HRV-vizsgálatok 24 órás folyamatos elektrokardiogram (EKG) monitorozást választanak, míg mások EKG-méréseket használnak a fej-felfelé billentési teszt során a HRV adatok gyűjtésére. Ez a különböző módszerek összehangolatlan alkalmazását eredményezi, ami végső soron az ANS következetes, standardizált tesztelésének szükségességét mutatja a migrénes vizsgálatokban.

Figyelembe véve a Tringali és Navarra által kifejezett aggodalmakat – a CGRP-gátlás hosszú távú hatásainak megfigyelése, mivel az autonóm funkcióra vonatkozik –, jelenleg nagy lehetőség rejlik a tudásbeli hiányosság kezelésére. Ezért ennek a nem terápiás orvosbiológiai vizsgálatnak az a célja, hogy orvosolja ezt az irodalomhiányt azáltal, hogy standardizált egészséges CAD értékeket kap és összehasonlít a migrénes betegek CAD-értékeivel, megfigyeli a profilaktikus kezelésen kívüli migrénes betegek CAD-értékeit – mind az iktális, mind a periiktális fázisban. migrénes ciklus -, majd a kiindulási CAD-értékek összehasonlítása a CAD-értékekkel az anti-CGRP-terápia során.

Elsődleges feltáró kérdések:

Ez a tanulmány a migrén autonóm vonatkozásaival foglalkozik egy újonnan közzétett objektív autonóm funkció pontozáson keresztül. Célja annak feltárása, hogy vannak-e különbségek az autonóm funkcióértékekben (CAD) az egészséges emberek és a migrénes betegek között. Továbbá célja a migrénes rohamok (periiktális és interiktális) fázisai közötti CAD különbségek feltárása. Végül, 5 hónapon keresztül, ez a tanulmány azt vizsgálja, hogy a CGRP gátlása - mint egy anti-CGRP-mAb osztályhatás - befolyásolja-e ezeket az autonóm funkciós pontszámokat. A következő kérdésekre kapnak választ:

1. kérdés: Van-e különbség a CAD-értékekben az egészséges kontrollok és a profilaktikus gyógyszeres kezelésen kívüli migrénes betegek között?

2. kérdés: Van-e különbség a migrénes betegek CAD-értékei között migrénes roham alatt (periiktális fázis) és megfelelő CAD-értékei között a rohamok között (interiktális fázis)?

3. kérdés: Van-e különbség a migrénes betegek CAD-értékei között az anti-CGRP-kezelés előtt és az anti-CGRP-mAb-kezelés alatt (osztályhatás az autonóm funkciókra)?

Másodlagos kérdés:

E három kérdés vizsgálatának alátámasztására validált kérdőívek segítségével értékeljük az anti-CGRP-mAb-k szubjektív hatását a következőkre: havi migrénes és fejfájásos napok, autonóm funkció, életminőség és pszichiátriai tünetek.

Tanulmányi eljárások:

A betegek esetében a vizsgálat a következőkből áll: 1) egy betegszűrési szakasz (a toborzást követően); 2) két klinikai kiindulási vizit (0. és 1. nap az 1. és 30. nap között); 3) egy értékelő látogatás (5. hónap), amely egyben a tanulmány befejezéseként is szolgál (EOS); és 4) telefonos nyomon követés. Az egészséges kontrollok esetében a vizsgálat a következőkből áll: 1) a beteg szűrési fázisa; 2) egy vizsgálati látogatás (0. nap); és 3) telefonos nyomon követés.