Inibição do CGRP, Função Autonômica e Enxaqueca (CGRP-1)

Fundo:

As cefaleias estão entre as principais doenças que contribuem para a carga global de doenças. Eles são tão comuns que ocupam o segundo lugar em prevalência e anos vividos com incapacidade. Além disso, as dores de cabeça são a segunda causa de anos vividos com incapacidade em mulheres, em todo o mundo. As enxaquecas são tão prevalentes na história da humanidade que existem registros dos antigos egípcios documentando sintomas de ataques.

As enxaquecas são classificadas pela International Headache Society em suas diretrizes da Classificação Internacional de Cefaleias 3 (ICHD-3) como: enxaqueca sem aura, enxaqueca com aura, enxaqueca crônica e enxaqueca provável. Eles são considerados episódicos se a cefaléia estiver presente em menos de 15 dias por mês; ou crônica se a cefaléia ocorre "em 15 ou mais dias/mês por mais de 3 meses, que, em pelo menos 8 dias/mês, tem características de enxaqueca". Até agora, os pesquisadores fizeram inúmeras conexões entre as enxaquecas e os sintomas autonômicos que se manifestam tanto ictal quanto interictalmente. A pesquisa, usando testes autonômicos padronizados, melhorou nossa capacidade de avaliar esses sintomas. Além disso, avanços foram feitos para mapear ataques de enxaqueca e visualizá-los. Por fim, pesquisas voltadas para o mecanismo molecular desses ataques também deram resultados.

As recomendações atuais para o tratamento farmacológico da enxaqueca incluem medicamentos abortivos (ou seja, analgésicos não opiáceos e triptanos) e medicação profilática (p. betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, antidepressivos, anticonvulsivantes e onabotulínica toxina A). Nenhuma dessas drogas profiláticas foi desenvolvida especificamente contra a enxaqueca. Suas dosagens devem ser aumentadas lentamente, pois esses medicamentos podem levar a fadiga, depressão, náusea, insônia, diminuição da libido, além de muitos outros efeitos colaterais específicos de cada modalidade. Portanto, um tratamento mais favorável é necessário.

Evidências moleculares estão se acumulando de que o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) contribui muito para essa fisiopatologia. Em paralelo, evidências do papel do CGRP em outros mecanismos fisiológicos também foram elucidadas. Estes incluem papéis em: vasodilatação, cardioproteção, regulação da pressão arterial, sepse, cicatrização de feridas, crescimento ósseo, entre outros. A maior parte do CGRP é sequestrada no nível do trigêmeo; no entanto, ele é liberado pelos terminais nervosos periféricos e centrais. Como tal, a investigação das vias parassimpáticas - e reciprocamente, simpáticas - do sistema nervoso autônomo (SNA) são de particular interesse. É, no entanto, a ligação do CGRP às enxaquecas que, consequentemente, levou ao desenvolvimento de vários antagonistas do receptor CGRP, um anticorpo monoclonal anti-receptor CGRP (mAb) e vários mAbs anti-ligando CGRP.

Só recentemente os anticorpos anti-CGRP foram aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos. Existem três opções farmacêuticas profiláticas direcionadas ao CGRP atualmente disponíveis e reembolsadas na Áustria. Erenumab (Aimovig® - anti-receptor) está disponível desde setembro de 2018, Galcanezumab (Emgality® - anti-ligando) desde março de 2019 e Fremanezumab (Ajovy® - anti-ligando) desde maio de 2019. Ensaios clínicos randomizados também estão em andamento para Eptinezumab (anti-ligante). O maior benefício fornecido pelos anticorpos monoclonais anti-CGRP é que eles são relativamente bem tolerados - demonstraram reduzir a frequência de ataques experimentados pelo paciente a cada mês. Como tal, os anticorpos monoclonais relacionados ao CGRP estão sendo cada vez mais utilizados; no entanto, existe uma quantidade muito limitada de medicação exógena que não apresenta interações indesejadas uma vez administradas no corpo.

Em estudos randomizados, controlados por placebo sobre a eficácia e tolerabilidade de anticorpos monoclonais anti-CGRP (ant-CGRP-mAbs), nenhum efeito colateral grave foi encontrado. Aqueles que foram encontrados e são fornecidos na documentação oficial incluem: reações no local da injeção, constipação, cãibras musculares, vertigem, prurido e urticária. Enquanto isso, outros receptores da terapia relataram: nasofaringite, infecção, sinusite, fadiga, hipertensão, náusea, artralgia, dor nas costas e enxaqueca. Devido às potentes funções vasodilatadoras do CGRP, foi criada uma lista de contraindicações. Esta lista inclui: manifestação de doenças vasculares (infarto do miocárdio, angina pectoris instável, acidente vascular cerebral, ataques isquêmicos transitórios, cirurgia de revascularização miocárdica ou outros procedimentos de revascularização nos últimos 12 meses) e hipertensão mal controlada. Ainda não se sabe qual poderia ser o curso potencial e o prognóstico de infarto do miocárdio de novo, isquemia cerebral e hemorragia subaracnóidea em pacientes recebendo medicação anti-CGRP. Foi demonstrado que o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina promove a angiogênese e a linfangiogênese. A angiogênese pós-isquêmica foi observada com a liberação de CGRP. Enquanto isso, o CGRP demonstrou melhorar a linfangiogênese no linfedema secundário. Advertências adicionais sobre gravidez e desejo de ter filhos, danos potenciais à barreira hematoencefálica (p. meningite, acidente vascular cerebral, após neurocirurgia) e lesões recentes de nervos periféricos; e observações longitudinais apropriadas só agora estão sendo relatadas.

Embora os sintomas autonômicos da enxaqueca sejam bem conhecidos - como: náusea/vômito, hiperidrose, palidez, palpitações e tontura - os métodos com os quais as investigações anteriores os avaliaram não são tão bem padronizados. Uma revisão de Miglis, de 2018, resume que a maioria dos estudos de função autonômica na enxaqueca mostrou redução da função simpática em migranosos; enquanto outros relataram aumento da função simpática; e outros ainda, apresentavam função simpática normal. Da mesma forma, a maioria dos estudos relatou função cardiovagal parassimpática normal; enquanto outros relataram diminuição da função parassimpática. Miglis descreve em sua revisão uma variedade de investigações usadas para chegar a essas conclusões - estudos de variabilidade da frequência cardíaca (VFC), testes de reflexos cardiovasculares autônomos e estudos de imaginação. Esses resultados paradoxais podem ser interpretados como sendo causados ​​por inconsistência metodológica entre as investigações. Por exemplo, algumas investigações de VFC optam por usar monitoramento de eletrocardiograma (ECG) contínuo de 24 horas, enquanto outras usam medições de ECG durante o teste de inclinação de cabeça para cima para coletar dados de VFC. Isso resulta no uso descoordenado de diferentes métodos, o que, em última análise, ilustra a necessidade de testes consistentes e padronizados do SNA em estudos de enxaqueca.

Considerando as preocupações expressas por Tringali e Navarra - para observar os efeitos a longo prazo da inibição do CGRP, no que se refere à função autonômica - existe atualmente um grande potencial para abordar essa lacuna no conhecimento. Portanto, este estudo biomédico não terapêutico visa suprir essa falta de literatura, obtendo e comparando valores padronizados de CAD saudáveis ​​com os de migranosos, observando valores de CAD em pacientes com enxaqueca fora de terapia profilática - tanto na fase ictal quanto peri-ictal do ciclo da enxaqueca - e, em seguida, comparando os valores basais de CAD com os valores de CAD durante a terapia anti-CGRP.

Questões exploratórias primárias:

Este estudo terá como objetivo abordar os aspectos autonômicos da enxaqueca, por meio de uma pontuação objetiva da função autonômica recém-publicada. O objetivo é explorar se existem diferenças nos valores da função autonômica (CAD) entre pessoas saudáveis ​​e pacientes com enxaqueca. Além disso, terá como objetivo explorar as diferenças de CAD entre as fases de ataque da enxaqueca (peri-ictal e interictal). Por fim, ao longo de 5 meses, este estudo explorará se a inibição do CGRP - como um efeito de classe anti-CGRP-mAb - afeta esses escores de função autonômica. As seguintes perguntas serão respondidas:

Q1: Existe uma diferença nos valores de CAD entre controles saudáveis ​​e pacientes com enxaqueca sem medicação profilática?

Q2: Existe uma diferença nos valores de CAD de pacientes com enxaqueca durante um ataque de enxaqueca (fase peri-ictal) e seus respectivos valores de CAD entre os ataques (fase interictal)?

Q3: Existe uma diferença nos valores de CAD de pacientes com enxaqueca antes do tratamento anti-CGRP e durante o tratamento com anti-CGRP-mAbs (efeito de classe nas funções autonômicas)?

Pergunta Secundária:

Para apoiar o exame dessas três questões, questionários validados serão usados ​​para avaliar o efeito subjetivo de anti-CGRP-mAbs em: enxaqueca mensal e dias de dor de cabeça, função autonômica, qualidade de vida e sintomas psiquiátricos.

Procedimentos de estudo:

Para os pacientes, o estudo compreenderá: 1) uma fase de triagem do paciente (após o recrutamento); 2) duas visitas clínicas basais (dia 0 e um dia entre os dias 1 e 30); 3) uma visita de avaliação (mês 5), que também servirá como Final de Estudo (EOS); e 4) acompanhamento por telefone. Para os controles saudáveis, o estudo compreenderá: 1) uma fase de triagem do paciente; 2) uma visita de teste (dia 0); e 3) acompanhamento por telefone.