CGRP:n esto, autonominen toiminta ja migreeni (CGRP-1)

Tausta:

Päänsärkyhäiriöt ovat johtavia sairauksia, jotka lisäävät maailmanlaajuista tautitaakkaa. Ne ovat niin yleisiä, että ne ovat toisella sijalla esiintyvyyden ja vammaisten vuosien osalta. Lisäksi päänsäryn häiriöt ovat toiseksi suurin syy naisten vammaisten vuosien syynä maailmanlaajuisesti. Migreenit ovat niin yleisiä ihmiskunnan historiassa, että muinaisista egyptiläisistä on olemassa muistiinpanoja hyökkäysten oireista.

Kansainvälinen päänsärkyyhdistys luokittelee migreenit päänsärkyhäiriöiden kansainvälisen luokituksen 3 (ICHD-3) ohjeissa seuraavasti: migreeni ilman auraa, migreeni auralla, krooninen migreeni ja todennäköinen migreeni. Niitä pidetään episodisina, jos päänsärkyä esiintyy harvemmin kuin 15 päivänä kuukaudessa; tai krooninen, jos päänsärkyä esiintyy "vähintään 15 päivänä kuukaudessa yli 3 kuukauden ajan, jolla on vähintään 8 päivänä kuukaudessa migreenipäänsäryn piirteitä". Tähän asti tutkijat ovat löytäneet lukuisia yhteyksiä migreenin ja autonomisten oireiden välillä, jotka ilmenevät sekä iktaalisesti että interiktaalisesti. Standardoituja autonomisia testejä käyttävä tutkimus on parantanut kykyämme arvioida näitä oireita. Lisäksi on otettu askeleita migreenikohtausten kartoittamiseksi ja visualisoimiseksi. Lopuksi myös näiden hyökkäysten molekyylimekanismiin kohdistuva tutkimus on tuottanut tuloksia.

Nykyiset suositukset farmakologiseen migreenin hoitoon sisältävät abortiivisia lääkkeitä (esim. ei-opioidiset analgeetit ja triptaanit) ja profylaktiset lääkkeet (esim. beetasalpaajat, kalsiumkanavasalpaajat, masennuslääkkeet, kouristuslääkkeet ja onabotuliinitoksiini A). Mitään näistä profylaktisista lääkkeistä ei ole kehitetty erityisesti migreeniä vastaan. Niiden annosta on nostettava hitaasti, koska nämä lääkkeet voivat aiheuttaa väsymystä, masennusta, pahoinvointia, unettomuutta, vähentynyttä libidoa sekä monia muita yksittäisille menetelmille ominaisia ​​sivuvaikutuksia. Siksi tarvitaan edullisempaa kohtelua.

Molekyylistä näyttöä kertyy siitä, että kalsitoniinigeeniin liittyvä peptidi (CGRP) myötävaikuttaa suuresti tähän patofysiologiaan. Samanaikaisesti on myös selvitetty todisteita CGRP:n roolista muissa fysiologisissa mekanismeissa. Näitä ovat muun muassa vasodilataatio, sydämen suojaus, verenpaineen säätely, sepsis, haavan paraneminen, luun uudelleenkasvu. Suurin osa CGRP:stä on eristetty kolmoishermon tasolla; sitä kuitenkin vapautuu sekä ääreis- että keskushermostopäätteistä. Sellaisenaan parasympaattisten - ja vastavuoroisesti sympaattisten - autonomisen hermoston (ANS) polkujen tutkiminen on erityisen kiinnostavaa. CGRP:n yhteys migreeniin on kuitenkin johtanut useiden CGRP-reseptoriantagonistien, monoklonaalisen anti-CGRP-reseptorin vasta-aineen (mAb) ja useiden anti-CGRP-ligandin mAb:iden kehittämiseen.

Vasta äskettäin Euroopan lääkevirasto on hyväksynyt anti-CGRP-vasta-aineet. Itävallassa on tällä hetkellä saatavilla kolme CGRP:tä korvattavaa profylaktista lääkevaihtoehtoa. Erenumabi (Aimovig® - anti-reseptori) on saatavilla syyskuusta 2018 lähtien, Galcanezumab (Emgality® - anti-ligandi) maaliskuusta 2019 ja Fremanezumabi (Ajovy® - anti-ligandi) toukokuusta 2019 lähtien. Satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset ovat myös meneillään eptinetsumabilla (anti-ligandi). Suurin hyöty anti-CGRP-monoklonaalisista vasta-aineista on, että ne ovat suhteellisen hyvin siedettyjä – sen on osoitettu vähentävän potilaan kuukausittain kokemien kohtausten määrää. Sellaisenaan CGRP:hen liittyviä monoklonaalisia vasta-aineita käytetään yhä enemmän; On kuitenkin olemassa hyvin rajallinen määrä eksogeenisiä lääkkeitä, joilla ei ole ei-toivottuja yhteisvaikutuksia, kun ne on annettu kehoon.

Satunnaistetuissa, lumekontrolloiduissa tutkimuksissa monoklonaalisten anti-CGRP-vasta-aineiden (ant-CGRP-mAb:t) tehosta ja siedettävyydestä ei havaittu vakavia sivuvaikutuksia. Niitä, jotka löydettiin ja jotka on esitetty virallisissa asiakirjoissa, ovat: pistoskohdan reaktiot, ummetus, lihaskrampit, huimaus, kutina ja urtikaria. Samaan aikaan muut hoidon saajat ilmoittivat: nenänielutulehdus, infektio, poskiontelotulehdus, väsymys, kohonnut verenpaine, pahoinvointi, nivelsärky, selkäkipu ja migreeni. CGRP:n voimakkaiden verisuonia laajentavien toimintojen vuoksi luotiin luettelo vasta-aiheista. Tämä luettelo sisältää: verisuonitautien ilmenemismuodot (sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivohalvaus, ohimenevät iskeemiset kohtaukset, sepelvaltimon ohitusleikkaus tai muut revaskularisaatiotoimenpiteet viimeisen 12 kuukauden aikana) ja huonosti hallittu verenpainetauti. Vielä ei tiedetä, mikä de novo -sydäninfarktin, aivoiskemian ja subarachnoidaalisen verenvuodon mahdollinen kulku ja ennuste voisi olla potilailla, jotka saavat anti-CGRP-lääkitystä. Kalsitoniinigeeniin liittyvän peptidin on osoitettu edistävän angio- ja lymfangiogeneesiä. Post-iskeeminen angiogeneesi on havaittu CGRP:n vapautuessa. Samaan aikaan CGRP:n on osoitettu parantavan lymfangiogeneesiä sekundaarisessa lymfedeemassa. Lisävaroituksia raskaudesta ja halusta saada lapsia, mahdollisia veri-aivoesteen vaurioita (esim. aivokalvontulehdus, aivohalvaus, neurokirurgian jälkeen) ja äskettäin on ilmennyt ääreishermovaurioita; ja sopivista pitkittäishavainnoista raportoidaan vasta nyt.

Vaikka migreenin autonomiset oireet ovat hyvin tunnettuja - kuten pahoinvointi/oksentelu, liikahikoilu, kalpeus, sydämentykytys ja huimaus - menetelmät, joilla aiemmat tutkimukset arvioivat niitä, eivät ole yhtä hyvin standardoituja. Miglisin katsaus vuodelta 2018 tiivistää, että useimmat migreenin autonomisen toiminnan tutkimukset osoittivat migreenipotilaiden sympaattisen toiminnan heikkenemistä; kun taas toiset ilmoittivat lisääntyneestä sympaattisesta toiminnasta; ja muut edelleen, osoittivat normaalia sympaattista toimintaa. Samoin suurin osa tutkimuksista raportoi normaalin parasympaattisen kardiovagaalisen toiminnan; toiset raportoivat parasympaattisen toiminnan heikkenemisestä. Miglis kuvailee katsauksessaan erilaisia ​​tutkimuksia, joita käytettiin näiden päätelmien tekemiseen - sykevaihtelututkimukset (HRV), autonomiset kardiovaskulaariset refleksit ja mielikuvitustutkimukset. Nämä paradoksaaliset tulokset voidaan tulkita johtuvaksi tutkimusten välisestä metodologisesta epäjohdonmukaisuudesta. Esimerkiksi joissakin HRV-tutkimuksissa käytetään 24 tunnin jatkuvaa EKG-seurantaa, kun taas toiset käyttävät EKG-mittauksia head-up-kallistustestin aikana HRV-tietojen keräämiseen. Tämä johtaa eri menetelmien koordinoimattomaan käyttöön, mikä viime kädessä osoittaa tarvetta ANS:n johdonmukaiseen, standardoituun testaukseen migreenitutkimuksissa.

Ottaen huomioon Tringalin ja Navarran ilmaisemat huolenaiheet - CGRP:n estämisen pitkän aikavälin vaikutusten tarkkaileminen, koska se liittyy autonomiseen toimintaan - tällä hetkellä on olemassa suuri potentiaali korjata tämä tiedon puute. Siksi tämän ei-terapeuttisen biolääketieteellisen tutkimuksen tarkoituksena on korjata tämä kirjallisuuden puute hankkimalla ja vertaamalla standardoituja terveitä CAD-arvoja migreenipotilaiden arvoihin ja tarkkailemalla CAD-arvoja migreenipotilailla, jotka eivät saa profylaktista hoitoa - sekä iktaalisessa että periiktaalisessa vaiheessa. migreenisykli - ja sitten vertaamalla lähtötason CAD-arvoja CAD-arvoihin anti-CGRP-hoidon aikana.

Ensisijaiset tutkivat kysymykset:

Tämän tutkimuksen tavoitteena on käsitellä migreenin autonomisia puolia äskettäin julkaistun objektiivisen autonomisen toiminnan pisteytyksen avulla. Sen tarkoituksena on selvittää, onko terveiden ihmisten ja migreenipotilaiden autonomisten toimintojen arvoissa (CAD) eroja. Lisäksi se pyrkii tutkimaan CAD-eroja migreenikohtausvaiheiden (periiktaalinen ja interiktaalinen) välillä. Lopuksi, viiden kuukauden aikana, tämä tutkimus tutkii, vaikuttaako CGRP:n estäminen - anti-CGRP-mAb-luokkavaikutuksena - näihin autonomisten toimintojen pisteisiin. Seuraaviin kysymyksiin vastataan:

Kysymys 1: Onko CAD-arvoissa eroa terveiden kontrollien ja ennaltaehkäisevän lääkityksen saaneiden migreenipotilaiden välillä?

Kysymys 2: Onko migreenipotilaiden CAD-arvoissa eroa migreenikohtauksen aikana (periiktaalinen vaihe) ja heidän vastaavissa CAD-arvoissa kohtausten välillä (interiktaalinen vaihe)?

Kysymys 3: Onko migreenipotilaiden CAD-arvoissa eroja ennen anti-CGRP-hoitoa ja anti-CGRP-mAb-hoidon aikana (luokkavaikutus autonomisiin toimintoihin)?

Toissijainen kysymys:

Näiden kolmen kysymyksen tutkimisen tueksi validoituja kyselylomakkeita käytetään arvioimaan anti-CGRP-mAb:iden subjektiivista vaikutusta kuukausittain migreeni- ja päänsärkypäiviin, autonomiseen toimintaan, elämänlaatuun ja psykiatrisiin oireisiin.

Tutkimusmenettelyt:

Potilaiden osalta tutkimus käsittää: 1) potilaan seulontavaiheen (rekrytoinnin jälkeen); 2) kaksi kliinistä peruskäyntiä (päivä 0 ja yksi päivä päivien 1 ja 30 välillä); 3) arviointivierailu (kuukausi 5), joka toimii myös opintojen loppuna (EOS); ja 4) puhelinseuranta. Terveille kontrolleille tutkimus käsittää: 1) potilaan seulontavaiheen; 2) yksi testauskäynti (päivä 0); ja 3) puhelinseuranta.